依维莫司未能有效克服曲妥珠单抗耐药

　　对于HER2受体阳性的晚期乳腺癌患者而言，在每周的化疗和靶向治疗方案中增加依维莫司(Afinitor，诺华制药公司)未能显著延长患者的无进展生存期。

　　尽管临床前期的数据提示PI3激酶/mTOR(哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白)通路的激活可以导致肿瘤对曲妥单抗(Herceptin，基因泰克公司)治疗产生抵抗，依维莫司等PI3激酶/mTOR通路抑制剂可能会克服这一抵抗，但是利用这一原理的临床试验结果令人失望。

　　大型BOLERO-1/TRIO019试验的结果公布于2014年圣安东尼奥乳癌研讨会(SABCS)上。据显示，每周单纯应用紫杉醇（多个厂家生产的）+曲妥单抗治疗的患者与每周应用紫杉醇+曲妥单抗+依维莫司（每天应用）治疗的患者的无进展生存期的无显著差异。加利福尼亚大学洛杉矶医学院血液科乳腺肿瘤项目主任兼医学副教授SaraA.Hurvitz医生说道。

　　该试验的两个研究终点都未能达到：所有患者的无进展生存期（如上所述）和激素受体阴性疾病患者亚组的无进展生存期。尽管应用依维莫司治疗的激素受体阴性的患者的无进展生存期的中位数为20.27个月，而未应用依维莫司治疗的患者的无进展生存期的中位数为13.08个月，但是这种差异并无显著性(P=0.0049，超过了预先设定的有统计学意义的上限P≤0.0044)

　　这些数据与BOLERO-3试验的初步观察结果一致：激素受体阴性的、HER2阳性乳腺癌患者亚组对依维莫司治疗的敏感性可能有所不同，要记住这些试验都不允许对激素受体阳性疾病患者应用内分泌治疗。Hurvitz医生在公布这些数据以前的简报中说道。

　　BOLERO-3试验的数据报道于2014年美国临床肿瘤学会年会上，这些数据显示，对于以前应用紫杉烷治疗和肿瘤对曲妥单抗治疗抵抗的HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，在曲妥单抗+长春瑞滨方案中增加依维莫司可以将疾病进展的风险降低22%，疾病进展的时间的中位数有小幅度的延长（应用曲妥单抗+长春瑞滨+依维莫司方案的患者为7.0个月，应用曲妥单抗+长春瑞滨方案的患者为5.8个月，P<0.01）。

　　试验细节

　　BOLERO-1/TRIO019试验中，研究者们纳入了719位（除了内分泌治疗以外）以前未应用过晚期癌症治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。允许以前应用过曲妥单抗和/或新辅助或辅助化疗。试验的纳入标准要求有可测量的乳腺肿瘤或骨转移灶。

　　患者被按2：1的比例随机分配到口服依维莫司10mg/天+紫杉醇+曲妥单抗组或紫杉醇+曲妥单抗组。并根据以前曲妥单抗的应用情况和内脏转移的情况进行分层。

　　如上所述，该试验未能达到所有患者的无进展生存期受益和HER2阴性患者亚组的无进展生存期受益这两个研究终点。

　　安全性分析显示，增加依维莫司的治疗组中发生3级口腔炎的有13例，对照组有1例；增加依维莫司的治疗组中发生3级腹泻的有9例，对照组有4例。增加依维莫司的治疗组中有25位患者出现3级和4级中性粒细胞减少，未应用依维莫司治疗的患者中有15位患者出现3级和4级中性粒细胞减少。增加依维莫司的治疗组中有10位患者出现3级或4级贫血，未应用依维莫司治疗的患者中有3位患者出现3级或4级贫血。

　　依维莫司组中总计有4.7%的患者在试验中死亡，对照组中该数据为0.8%。应用依维莫司的患者中，1.1%的患者死于疾病进展，3.6%的患者死于不良反应。对照组中没有死于不良反应的患者。所有的患者的死因都是疾病进展。

　　德克萨斯州休斯顿贝勒医学院LesterSueSmith乳腺癌中心和DanL.Duncan乳腺癌中心主任C.KentOsborne博士告诉医景新闻，在这一领域中我们做了大量的研究，我认为会有其他的试验提示如何帮助这一患者群体克服对治疗的抵抗。他解释道，靶向作用于人类内皮生长因子受体的多个成员（HER1，2，3，和4）的治疗可以降低治疗抵抗的发生率，尤其是在联用雌激素受体阻滞剂治疗雌激素受体阳性的患者的时候。

　　这一试验[BOLERO-1]最重要的部分将是通过分析肿瘤，看看我们能否查明哪些患者真的能从依维莫司治疗中获益。

　　Osborne医生对公布数据的简报进行了修改，但是他没有参与该试验。