MET抑制剂治疗胃食管癌的疗效

　　据2015ASCOGI第一天上午口头报告的一项I期临床试验亚组分析显示，三分之二的MET扩增的晚期胃食管癌患者对MET抑制剂AMG-337治疗有客观应答(摘要号1)。医脉通对此进行了报道。

　　没有获益的数据

　　13例患者中的8例接受小分子抑制剂AMG-337治疗接近于完全缓解。一例患者的原发肿瘤体积减少了90％以上。对入选该研究的所有90例患者的治疗反应数据的分析表明，抗MET药物治疗没有获益。

　　“我们发现，在有MET扩增的胃食管连接处，胃癌或食道癌患者亚群对AMG-337治疗的反应引人注目，”位于波士顿的马萨诸塞州总医院的EuniceKwak博士，在胃肠道癌症研讨会上说。“最常见的不良治疗相关反应事件为头痛，恶心，呕吐，乏力。

　　“在这些研究结果的基础上，在MET扩增的胃食管连接处，胃癌，食道癌或其他MET-扩增实体瘤患者中进行的一项AMG-337II期临床研究目前正在招募参与者，”她补充说。

　　另一种MET抑制剂的一项随机试验显示，当在胃食管癌患者的传统化疗中添加MET抑制剂后，未能显示出无进展生存期（PFS）改善。一项针对MET阳性肿瘤患者的单独分析也显示PFS没有收益。

　　MET抑制剂作用机制

　　MET活化在多种类型癌症中具起关键作用。此外，已经确定了很多活化的机制，包括配体结合，基因过表达和扩增，活化突变，与其他致癌因素的串扰。MET活化可以启动或有助于定义癌症发生和发展的标志性活动：增殖，存活，运动，迁移和侵袭。

　　实验室研究表明，AMG-337可选择性有效的抑制MET。一场涉及402个人激酶的竞争结合研究表明，AMG-337只能结合至MET。次要药理学检测表明，AMG-337可特异性抑制腺苷转运蛋白，但对其他酶，转运蛋白，离子通道，或受体无抑制作用。

　　获益的数据

　　Kwak报道了这项多中心I期，开放标签AMG-337单药治疗各类晚期实体瘤患者的研究结果。研究方案需要中央或有经验的实验室测定MET状态，包括荧光原位杂交（FISH）检测扩增，新一代测序（NGS）检测扩增和免疫组织化学（IHC）检测过表达。

　　90例患者参加了试验，其中包括21例胃食管交界处（GEJ），胃或食管癌和18例结直肠癌。这些患者接受两种（中位数）既往疗法，19例证实MET扩增。

　　最常见的不良事件（所有分级）是头痛（52.2％），恶心（33.3％），呕吐（17.9％），疲劳（13.3％），皮肤干燥（12.2％），末梢水肿（12.2％），和低蛋白血症（11.1％）。≥3级不良事件包括头痛（7.8％），乏力（3.3％），低蛋白血症（1.1％），皮疹（1.1％）。

　　8位患者中的6位达到了肿瘤应答RECIST标准，肿瘤缩小≥50％。某些病例缩小明显且持久。

　　Kwak使用图形和图像来说明一例63岁的MET扩增的胃食管连接处癌症。33周治疗后肿瘤体积下降90％以上，且在105周应答仍在持续。

　　矛盾数据的原因分析

　　FOLFOX化疗中加入抗MET抗体onartuzumab没有改善一项涉及123例胃食管癌患者的前瞻性临床试验的主要结果。纽约长老会医院的ManishShah博士表示，胃食管癌中MET抑制作用的基本原理表明低水平的MET表达与胃肿瘤的生存改善相关。

　　为了评估MET抑制剂的潜在益处，美国，亚洲和澳大利亚的研究人员进行了一项II期随机临床试验，对晚期胃食管肿瘤患者进行了研究。所有的患者接受FOLFOX治疗，并随机接受onartuzumab或安慰剂治疗。主要终点指标是PFS。

　　如果肿瘤标本为MET阳性，即通过IHC检测至少50％以上的肿瘤标本表现为MET染色（IHC分数为2或3）。按照这个标准，大约30％的患者有MET阳性肿瘤。当加入IHC分数1的患者后，则97％的患者为MET阳性肿瘤。

　　MET抑制剂的效果及评价

　　总的来说，结果表明：onartuzumab的中位PFS为6.77个月，单独用FOLFOX方案为6.97个月。一项预先设定的对MET阳性肿瘤患者的分析显示，使用onartuzumab效果更差（5.95个月），不使用onartuzumab的PFS为6.8个月。治疗组之间的总生存期也没有显著差异。

　　一项基于≥90％MEK染色的分析显示，采用onartuzumab进行MEK抑制不能带来PFS或总体生存率的改善。

　　AMG-337结果保证了该药在胃食管癌中的进一步研究，德克萨斯大学安德森癌症中心的受邀评论员JafferAjani博士说。

　　“13例患者，样本量并不大，”他提到亚组分析时说。“不过，13例中有8例则是一个很大的数字，我认为这是一个重要的结果。”

　　单克隆抗体onartuzumab的结果清楚的表明，该药物并不比单独化疗更好，不应在胃食管癌中进行评估，除非能够确定明确的候选患者，Ajani补充说。