食管癌围手术期治疗的研究现状和进展

　　食管癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，在我国恶性肿瘤中发病率居第5位，死亡率居第4位。目前，手术是食管癌的主要治疗方法。近年来随着外科手术技术的进步，其近期预后已得到明显改善，手术相关死亡率已低于5%，但其远期预后仍不尽人意，单纯手术者的5年生存率仍不足30%。此外，食管癌的高复发率和转移率也是治疗失败的主要原因。有研究证实即使行标准的食管癌三野根治术，术后局部复发率及远处转移率仍高达47%～49%、39%～49%。因此，手术联合围手术期治疗越来越成为研究的热点，并逐渐成为临床治疗指南的推荐治疗模式。

　　过去的二三十年间，多项临床研究对以手术为基础的综合治疗模式进行了探索与评估，但至今尚未形成标准的食管癌围手术期治疗规范。目前，术前新辅助放化/化疗在西方国家已作为常规推荐，但由于对治疗中心诊疗水平要求较高，我国开展的较为有限，而对于术后辅助治疗，虽然我国开展较多，但目前尚无高级别循证医学证据支持。本文回顾了近年来食管癌围手术期治疗的相关研究，并就食管癌围手术期治疗的现状及进展作一综述。

　　术前新辅助治疗

　　新辅助治疗可使肿瘤降期、肿瘤体积缩小、肿瘤活性降低，以利于手术切除，提高手术切除率（R0）和病理完全缓解率（pCR），同时化疗还可消灭其他部位的潜在微小转移灶，从而提高局部控制率和总生存率。

　　2009年AJCC/UICC发布了第7版食管癌TNM分期，将淋巴结转移情况根据阳性淋巴结数目分为N1～N3共3个等级。有研究证实淋巴结转移是食管癌患者的独立预后因素，不同数目淋巴结转移患者5年生存率的差异有统计学意义，pN0、pN1、pN2和pN3分别为48%、32%、12%及0，而多组淋巴结受累的患者即使手术彻底切除也效果不佳。因此，对于淋巴结广泛转移者，手术治疗作为首选治疗却难以达到理想疗效。

　　由于食管癌的早期症状不典型，约50%患者确诊时已属III期（T3N+，T4N+）。因此，术前有效的新辅助治疗显得尤为重要。近年来，很多临床研究探索了不同的新辅助治疗模式，从目前研究结果看，术前新辅助放疗未能带来生存获益，已较少应用，而新辅助化疗和同步放化疗则可带来明确的生存获益。

　　新辅助放疗食管癌新辅助放疗的研究最早开始于上世纪50年代，旨在通过新辅助放疗使肿瘤降期，通过提高R0。切除率为患者带来生存获益，但早期的研究并未发现新辅助放疗能带来生存获益。近年来关于术前放疗的III期临床研究较少见。目前认为，术前的新辅助放疗可以提高局部控制率，但OS并无获益，且新辅助放疗有可能增加术后并发症发生率及手术相关死亡率，因此目前的循证医学证据并不推荐新辅助放疗。

　　新辅助化疗近年来，很多临床研究和荟萃分析探索了新辅助化疗联合手术对比单纯手术的疗效。越来越多的证据表明新辅助化疗可为患者带来生存获益。

　　作为食管癌的基础治疗药物，顺铂+氟尿嘧啶是当前新辅助化疗最常用的方案。随着紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康及奈达铂等新一代化疗药物的开发应用，这些药物也开始用于食管癌的治疗。有小样本的II期临床研究对紫杉类药物用于新辅助化疗的疗效做了初步的探索，结果显示紫杉类药物也表现出较高的有效率，值得进一步研究。

　　目前认为新辅助化疗能为患者带来生存获益，化疗药物的选择以顺铂和氟尿嘧啶方案为主，化疗周期为2～3个周期，手术的间歇期为2～4周，其他药物的有效性尚需进一步的前瞻性研究证实。

　　新辅助放化疗与单纯新辅助化疗及放疗相比，新辅助放化疗有以下优势：放化疗的协同增敏作用；获得更高的R0切除率及pCR率；更好的评价肿瘤对放化疗的敏感性；初步判断患者预后。近年来食管癌的术前同步放化疗越来越受到关注，一般认为对于术前分期为IIB期及以上的可切除食管癌尤其是食管鳞癌患者，术前同步放化疗可带来生存获益。

　　2012年报道的CROSS研究是证实术前同步放化疗能带来生存获益的一项里程碑式的临床研究。该研究共入组食管癌和胃食管结合部癌患者368例，其中食管癌患者占73.2%，食管胃结合部癌患者占24.1%，腺癌患者占75%，鳞癌患者占23%。放化疗方案为卡铂+紫杉醇同步放疗（剂量为：41.4Gy，每次1.8Gy，共23次）。结果显示新辅助放化疗组患者明显获益，R0切除率分别为92%和67%（P＜0.001），pCR率达29%；两组中位OS分别为49.4个月和24个月，新辅助放化疗组优于单纯手术组（P=0.003）。两组术后并发症发生率及术后死亡率的差异无统计学意义（P＞0.05）。亚组分析显示鳞癌和腺癌患者均有生存获益，鳞癌患者两组5年生存率分别为19.5%和9.3%（P=0.011），腺癌患者分别为13.4%和7.1%（P=0.049）。我国中山大学肿瘤防治中心也开展了关于术前同步放化疗的III期临床研究，2012年杨弘等报道了该研究的中期分析结果。该研究共入组IIB期和III期食管鳞癌患者123例，新辅助放化疗组54例，单纯手术组69例，放化疗方案为去甲长春花碱+顺铂联合放疗（剂量为：40Gy，每次2Gy，共20次）。结果显示新辅助放化疗提高了R0切除率（96%vs.85.5%，P=0.015）和pCR率（32.7%vs.0，P＜0.001），中位OS和DFS的差异无统计学意义，但术前放化疗组有延长OS与DFS的趋势，随着随访时间的延长，有望出现阳性结果。

　　多项荟萃分析也比较了术前同步放化疗联合手术与单纯手术治疗之间的疗效差异，结果显示术前同步放化疗具有提高R0切除率、延长生存期的优势。

　　分子靶向药物应用于食管癌新辅助治疗的临床研究尚处于初步探索阶段，疗效并不十分明确，但已有一些临床试验初步探索了新辅助放化疗联合分子靶向药物的有效性。但这些研究大部分为小样本的II期研究，关于新辅助放化疗联合分子靶向药物的有效性仍需要前瞻性的大样本临床研究进一步证实，相信随着食管癌发病机制，包括基因和信号转导途径的不断探索，以及越来越多的药物作用靶点的不断发现，分子靶向治疗将会为食管癌的治疗开启一个全新的研究领域。

　　肿瘤对术前新辅助治疗敏感与否是评估患者预后的一个重要指标。有研究证实，新辅助放化疗后达到病理完全缓解或者部分缓解的患者，进一步进行手术治疗是能够获得较好的生存获益，而对于新辅助治疗效果不明显者，无论手术与否，其预后均较差。因此如何预测新辅助放化疗的疗效并在术前准确判断肿瘤反应情况，对于指导食管癌的临床治疗非常重要。有研究认为肿瘤退缩分级（TRG）是食管癌DFS的一个重要预测因素。Mandard等报道TRG1～3级的患者DFS明显优于TRG4～5级者（P＜0.001）。但目前尚无可靠的方法筛选出能从新辅助治疗中获益的患者。影像学方面的疗效评估，包括CT、EUS及PET-CT检查，均有各自的局限性，难以区分肿瘤残存、放化疗导致的纤维化及炎性反应。而对于相关分子标志物的预测研究，如mRNA、血管内皮生长因子和表皮生长因子受体，主要为小样本、回顾性的研究，对临床实践指导意义非常有限，尚需大样本研究进一步证实。

　　基于以上研究结果，目前西方国家对于食管腺癌推荐采用新辅助化疗或者新辅助放化疗，对于食管鳞癌，则推荐新辅助放化疗。而基于前述JC0G9907的研究结果，日本对于II～III期食管鳞癌推荐新辅助化疗。结合我国食管癌流行病学特点及治疗现状，由中国抗癌协会食管癌专业委员会制定的《食管癌规范化诊治指南》则提出了中国专家组的建议：治疗前临床分期为T3N0M0、T1～2伴淋巴结转移、T3～4伴或不伴淋巴结转移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鳞癌患者，可采用术前放化疗。分子靶向药物可否用于新辅助治疗证据尚不明确，需进一步研究证实。此外，在新辅助治疗尤其是新辅助放化疗过程中需密切监测肿瘤对诱导治疗的敏感性及反应程度，对新辅助治疗无效的患者应及时行补救性手术治疗。

　　辅助治疗

　　虽然新辅助化疗及新辅助放化疗在改善食管癌远期预后方面已显示出优势，但由于其对治疗中心诊治水平要求较高，需要疗前评估、放疗、支持治疗及病理等多学科平台，因此在我国临床实践中应用并不多。相比而言，术后辅助治疗在我国应用更为广泛，但由于缺乏充分的循证医学证据，辅助治疗的疗效一直没有得到肯定。

　　由于食管癌尤其是食管鳞癌可发生跳跃性淋巴结转移，即在病变周围淋巴结无转移的情况下发生远离病变处的淋巴结转移，即使术后病理检查为pN0的患者，也有约40%的患者发生淋巴结微转移。因此辅助治疗作为手术治疗的补充，其重要性越来越受到重视。一般认为辅助治疗可以降低由于手术局部切除不彻底或者淋巴结清扫不完全带来的复发或转移风险，消灭局部微小转移灶或者潜在的远处转移灶，从而减少肿瘤的复发和转移，提高手术的疗效。

　　目前食管癌姑息术（R1或R2切除）后需要行术后辅助治疗已成为共识，但R0切除术后是否需要辅助治疗，观点不一。2013年NCCN指南建议：（1）对于食管鳞癌患者，无论术前是否行新辅助治疗，只要R0切除，均无需术后治疗。（2）对于食管腺癌患者，如果术前未行新辅助治疗，则应根据术后病理情况决定术后辅助治疗，Tis及T1/N0、R0切除术后无需辅助治疗，T2N0的患者如果存在高危因素（低分化、淋巴管/神经受侵、年龄＜50岁）可以考虑术后同步放化疗，≥T3或者N+的患者推荐术后行氟尿嘧啶为基础的同步放化疗。（3）对于接受新辅助治疗的食管腺癌患者，R0切除术后无论淋巴结状况均应行术后化疗。

　　但由于NCCN指南循证医学证据来源主要为腺癌方面的研究数据，而我国食管癌的病理类型主要为鳞癌，因此2013年赫捷等主编的《食管癌规范化诊治指南（第2版）》提出了中国专家组的建议：（1）对于R0切除术后N+的鳞癌或腺癌患者建议行氟尿嘧啶为基础的化疗或放疗。（2）对于R0切除术后N0的患者，则根据病理类型选择相应的辅助治疗。鳞癌患者T1～2者建议观察，T3～4者建议观察或者行铂类/氟尿嘧啶为基础的化疗或者放疗。腺癌T1者建议观察，T2者根据高危因素的有无选择观察或行氟尿嘧啶为基础的化疗，T3～4者建议行氟尿嘧啶为基础的化疗或放疗。但该指南并未按照术前新辅助治疗情况进行区分，同时也缺乏有力的临床证据来证实。目前认为术后辅助治疗能有效降低复发风险，但是能否带来生存获益尚不明确。

　　辅助放疗食管癌根治术后局部复发和淋巴结转移是治疗失败的主要原因，且多数发生在术后第1年内，因此理论上讲术后辅助放疗是必要的，但目前多数研究结果表明食管癌术后辅助放疗仅对特定亚组患者有获益。一般认为术后辅助放疗可能获益人群包括：III期（T3N+、T4N±)及病理阳性淋巴结个数超过3枚以上的患者。

　　辅助化疗目前关于食管癌术后辅助化疗研究较少，多数前瞻性随机临床研究结果显示食管癌术后辅助化疗仅能提高DFS，但在改善生存率、延长生存期方面无明显优势。多数研究中辅助化疗组的中位OS均优于单纯手术组，提示辅助化疗有改善预后的趋势。

　　总之，化疗药物的研究进展是术后辅助化疗疗效改善的重要因素，继续探索合适的化疗方案，确定可以从辅助化疗中获益的人群可能是今后辅助化疗的研究方向。

　　辅助放化疗国外关于术后辅助放化疗的研究主要集中在胃食管结合部腺癌或胃癌，对我国食管癌术后治疗的指导意义有限。目前关于食管鳞癌术后同步放化疗的相关研究主要为小样本的回顾性分析，尚缺乏大规模的前瞻性临床研究。

　　从现有临床研究看，食管癌术后辅助治疗仅对特定亚组有获益。对于术前未行新辅助治疗的患者，局部分期较晚（pIII期）、病理淋巴结阳性（N+）、局部浸润较深（pT4）及淋巴结转移个数较多（＞3枚）的患者可行术后辅助放疗或同步放化疗，但在选择适当的辅助治疗模式之前，应充分评估患者的耐受情况。辅助化疗在提高DFS方面是有循证医学证据支持的，但OS能否获益尚需进一步证实。

　　总结与展望

　　目前手术仍然是局部进展期食管癌的主要治疗手段，手术联合围手术期治疗的综合治疗模式在提高手术效果及患者总生存方面已显示出优势。新辅助放化/化疗联合手术是目前比较明确的治疗模式，其他治疗模式尤其是术后辅助治疗，效果尚不明确，仍缺少大样本高证据水平的临床研究证实。此外，如何寻找预测新辅助治疗疗效的生物标记物以甄别新辅助治疗的合适人群，分子靶向药物能否用于新辅助治疗，术后放化/放疗后序贯化疗能否带来更好的生存获益，术后放疗剂量及靶区、化疗方案及时限等问题仍值得我们进一步思考和研究。