结直肠癌系统性治疗：维持还是间歇？（上）

　　结直肠癌是世界范围内癌症死亡第二大常见原因，而且其发病率仍在增加。约50%的患者最终进展为远端转移，需要接受手术切除和/或系统性治疗。过去20年mCRC系统性治疗已经发生巨大改变。目前已被证明疗效的可用药物分为细胞毒性（例如，经典化疗）和靶向药物（例如，抗体，小分子）。一大部分患者对治疗反应良好，很多患者会询问间歇性治疗。如果停药不会危及生存期，药物间歇性治疗会提高生活质量（QoL），并降低医疗成本[1]。

　　当前细胞毒性药物和靶向药物可用的情况下，系统性治疗方案可在相当长的时间内控制转移性结直肠癌（mCRC）。但对于最优用药方案和治疗持续时间的选择还存在许多疑问。

　　有研究探究mCRC患者间歇性单纯化疗的可行性，但未得出一致结论。目前数据显示奥沙利铂停药可能是安全的，但尚未充分证实化疗间歇性治疗的安全性。对靶向治疗来说，理论上通过延长用药时间持续抑制细胞内信号通路可以提高治疗的疗效。最近研究数据支持使用化疗和贝伐珠单抗联合维持治疗。但尚无使用抗表皮生长因子受体（EGFR）最优治疗持续时间方面的数据。医脉通将对治疗最佳维持时间的数据进行回顾，分为化疗和靶向治疗两部分，本篇为化疗内容，详情如下：

　　化疗

　　有效治疗mCRC的细胞毒性药物包括氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂。这些药物构成了系统性治疗mCRC的基础。对于在一线联合用药方案中使用奥沙利铂还是伊立替康无明确倾向[2]。回顾性研究显示在疾病过程中这三种细胞毒性药物的暴露比它们前期的联合应用更为重要[3-5]。这一观点在接下来的前瞻性研究中得到证实，即最初联合用药与初始氟尿嘧啶单药治疗的序贯治疗相比无优势[6，7]。选择联合还是序贯治疗取决于许多因素，如肿瘤相关症状，转移灶可切除性及体力状态[8]。随着化疗治疗效果的改善，越来越多的患者化疗效果好。一般在开始治疗后4-6月达到客观缓解。

　　化疗最佳持续时间

　　有许多关于最佳化疗持续时间的讨论，但目前尚未达成共识，有观点认为应该维持化疗直到疾病进展，有观点认为应该在达到最大缓解程度后暂停治疗。此外，对于间断性治疗，究竟应该在停药后固定时间重启治疗，还是等到疾病进展再治疗，也尚不清楚。许多研究探究间歇性化疗的可行性，但未得出一致结论。

　　在一项医学研究委员会研究中，最初12周化疗后达到病情稳定或更好效果的患者被随机分配，一组继续治疗，另一组暂停治疗直至出现疾病进展时再继续用药[9]。结果显示两组间生存率无明显差异。但有大量符合入组条件的患者拒绝随机分配或接受无计划的治疗。此外，使用奥沙利铂存在感觉性神经病这一毒性反应。因此有人提出疑问，是否间断性治疗在不减弱疗效的同时可以降低神经毒性。

　　OPTIMOX1研究随机挑选既往未接受治疗的mCRC患者，一组接受奥沙利铂、5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗（FOLFOX4方案）直至病情进展，另一组接受6次FOLFOX7化疗、12次5-氟尿嘧啶维持治疗后，再使用FOLFOX7至病情进展[10]。两组中位无进展生存期（9.0vs8.7个月，风险比[HR]1.06，P=0.47）和总生存期（19.3vs21.2个月，HR0.93，P=0.49）无明显差异。但间断治疗组毒性反应发生率低。间断治疗组中仅有40%患者又重新加用奥沙利铂，这些患者中70%病情得到控制。研究者得出结论，6次化疗后奥沙利铂可安全停用。

　　接下来，研究者们开展了OPTIMOX2研究，以评价患者接受FOLFOX7诱导治疗后，是停用这些以奥沙利铂为基础的化疗方案还是使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸维持治疗[11]。在两治疗组中，当疾病进展时再使用FOLFOX方案。疾病进展定义为肿瘤生长到治疗前大小，区别于RECIST标准中的定义。结果显示与停药的间歇性治疗组相比，维持治疗组中位无进展生存期显著延长（8.6vs6.6个月；HR0.61，P=0.017），但中位总生存率无差异（23.8vs19.5个月；HR0.88，P=0.42）。但是由于贝伐单抗的问世，研究提早终止。因此，未得出确切结论。在OPTIMOX1和2研究中，均未评估患者生活质量。

　　COIN研究同样对比了间歇性化疗与持续性化疗[12]。入组的患者被随机分配。一组接受持续性奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/LV（FOLFOX）或卡培他滨。另一组使用同样的化疗方案12周后停药，当疾病进展再继续用药。结果显示间歇性治疗组治疗时间少，毒性反应低，生活质量症状评分高（但生活质量总体评分不高）。持续化疗组与间歇化疗组中位生存期分别为15.8和14.4个月（HR1.08，P=0.60）。血小板基数低的患者间歇治疗效果不佳。研究者得出结论，尽管间歇性治疗不优于持续治疗，但对一些患者来说仍不失为一种治疗选择。

　　对于以伊立替康为基础的化疗，有2项研究进行探究持续性化疗是否优于间歇性治疗。在Lal等人的研究中，接受二线治疗8次依立替康化疗后疾病稳定或疗效更好的患者被随机分配，接受继续治疗或停药，直至疾病进展[13]。仅有17%接受依立替康作为二线治疗的患者，即55名患者符合研究入组条件。研究结果显示持续治疗与间歇治疗两组中位无进展生存期或总生存期无差别，生活质量也无明显差异。尽管结果提示依立替康在8次化疗后可安全停药，但由于样本量小检验效能低。

　　另一项研究是GISCAD研究[14]。一共337名患者被随机分配，两组均使用FOLFIRI方案。一组持续性治疗，另一组以2月为周期，用药两月后停药2月，重复进行，直至疾病进展。间歇组在主要研究终点总生存期、无进展生存期和缓解率上不劣于持续性治疗组。此外，由于依立替康的药物毒性不累积，两组毒性反应无差异。该研究未评估生活质量。研究者得出结论，间歇性使用FOLFIRI与持续性用药相比，疗效未降低。

　　仅有少数几个研究在对比间歇性治疗与持续性治疗时评估了生活质量。尽管依据定义，姑息化疗应该致力于缓解或延迟症状，但证据显示患者愿意接受姑息性治疗的主要原因是为了延长生存期而不是提高生活质量[15，16]。由于上述研究未观察到不同治疗方案之间明显差异，因此采集生活质量相关数据可能对与患者探讨治疗方案有一定帮助。