结直肠癌系统性治疗：维持还是间歇？（下）

　　结直肠癌是世界范围内癌症死亡第二大常见原因，而且其发病率仍在增加。约50%的患者最终进展为远端转移，需要接受手术切除和/或系统性治疗。过去20年mCRC系统性治疗已经发生巨大改变。目前已被证明疗效的可用药物分为细胞毒性（例如，经典化疗）和靶向药物（例如，抗体，小分子）。一大部分患者对治疗反应良好，很多患者会询问间歇性治疗。如果停药不会危及生存期，药物间歇性治疗会提高生活质量（QoL），并降低医疗成本。

　　转移性结直肠癌（mCRC）系统性治疗在化疗和化疗最佳持续时间方面的数据进行回顾，本篇资讯更新靶向治疗和靶向治疗的最佳持续时间内容，详情如下：

　　靶向治疗

　　有效治疗mCRC的靶向药物包括贝伐珠单抗——抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）抗体，西妥昔单抗和帕尼单抗——抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体[1]。最近，一种可阻断VEGF和胎盘生长因子活性的重组性融合蛋白阿柏西普（aflibercept）[2]，和一种可阻断参与肿瘤血管生成、原癌基因激活和肿瘤微环境的多种激酶的多激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib）[3]，显示出在转移性结直肠癌患者中的疗效。贝伐珠单抗和阿柏西普可与化疗联用，而抗EGFR抗体可用作单药治疗。对于瑞格非尼而言，目前只支持单药治疗。

　　贝伐珠单抗与包含氟尿嘧啶的化疗方案联用，被证明使生存获益，可作为mCRC患者的标准一线治疗方案[4-8]。在二线治疗中，贝伐珠单抗与FOLFOX联用，可改善无进展生存期和总生存期[9]。后来的研究显示贝伐珠单抗单药治疗无额外生存获益。

　　使用抗EGFR抗体帕尼单抗和西妥昔单抗的治疗获益局限于RAS野生型肿瘤[10]，包括联合化疗作为一线治疗[11-13]、二线治疗[14]，以及在晚期治疗中单药治疗[15，16]。贝伐珠单抗不应与抗EGFR抗体联用[17，18]。在RAS野生型肿瘤患者中，未发现使用贝伐珠单抗或抗EGFR抗体联合一线化疗存在明显获益。但一些研究显示，初始应用抗EGFR抗体存在生存获益，但对这一现象目前尚无合理解释[19-21]。

　　研究证实对于既往曾接受以奥沙利铂为基础化疗方案、联合或不联合贝伐珠单抗治疗的mCRC患者来说，阿柏西普与FOLFIRI联用有效[2]。对于使用标准治疗疾病仍进展的mCRC患者而言，瑞格非尼相比于最佳支持治疗可延长总生存期[3]。

　　靶向治疗的最佳持续时间

　　靶向治疗的特点是抑制肿瘤生长相关的细胞内信号转导通路。RECIST标准对于评价靶向治疗疗效并不十分适合[22，23]。理论上，停用抑制生长信号的药物会导致肿瘤再次生长。从这一点上说，延长用药更可取，但同时这也增加了发生毒性反应的风险以及导致医疗成本升高。

　　NO16966研究是最早支持贝伐珠单抗长期应用的研究[6]。在这项研究中，一线治疗中采用贝伐珠单抗与以奥沙利铂为基础的化疗方案联用，与单纯化疗相比，仅中度延长研究的无进展生存期（主要研究终点）（9.4vs8.0个月；HR0.83，P=0.0023）[4]。但是与最初的注册研究相比，NO16966研究中接受贝伐珠单抗直至疾病进展或死亡的患者比例要低得多。在对研究结果进行亚群分析后，这一比例对研究结果的影响逐渐显现出来。亚群分析中，仅考虑末次治疗后28天内出现的进展或死亡事件。分析结果显示化疗联合贝伐单抗治疗，与单纯化疗方案相比，总生存期无差异，但中位无进展生存期延长（HR0.63）。

　　此外，很多观察性研究的结果也进一步支持贝伐珠单抗的长期应用[24]。在这些研究中，研究者可选择经一线治疗出现疾病进展后，更换化疗方案的同时，是否继续使用贝伐珠单抗[25]。结果显示继续使用贝伐珠单抗的患者总生存期延长。在实验模型中，进展后继续使用贝伐珠单抗，与停药相比，改变了肿瘤生长和其微环境。一项前瞻性随机对照研究证实这一临床观察，在这项研究中，停用一线化疗联合贝伐珠单抗治疗后3个月内疾病进展的mCRC患者被随机分配接受二线化疗联合或不联合贝伐珠单抗[26]。联合贝伐珠单抗治疗组中位总生存期（主要研究终点）明显改善（HR0.81，P=0.0062）。

　　MACRO研究前瞻性地对贝伐珠单抗单药维持治疗作为一线治疗的作用进行研究[27]。在接受6次卡培他滨、奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗后，患者被随机分配，一组维持原方案，另一组仅使用贝伐珠单抗单药治疗。比较未发现劣效性差异。对于主要研究终点——中位无进展生存期，维持治疗组为10.4个月，而单药治疗组为9.7个月（HR1.10，P=0.38）。值得注意的是，患者是在开始一线治疗时进行的随机分组，因此纳入未完成6个化疗周期诱导治疗的患者会影响结果。此外，贝伐珠单抗单药治疗的疗效遭到质疑[28]。

　　SAKK41/06研究对化疗联合贝伐单抗诱导治疗后继续使用贝伐珠单抗治疗的疗效在这项III期临床试验中进行了评估，在4-6个月标准一线化疗后无疾病进展的mCRC患者被随机分配，接受贝伐珠单抗单药治疗或观察[29]。结果未发现劣效性差异。两组间主要研究终点肿瘤进展时间（TTP）无明显差异。继续使用贝伐珠单抗组和观察组中位肿瘤进展时间分别为4.1个月和2.9个月（HR0.74；95%CI，0.58～0.96），中位生存期在两组间无差异（HR0.83，P=0.2）。

　　荷兰结直肠癌研究组进行的CAIRO3研究，为化疗联合贝伐珠单抗治疗的最佳治疗持续时间提供了前瞻性数据[30]。该研究将经过6次卡培他滨、奥沙利铂和贝伐珠单抗初始治疗后处于稳定期或控制更好的患者随机分组，或者接受持续低剂量卡培他滨和贝伐珠单抗治疗，或停药观察。结果显示持续性治疗组第一次肿瘤进展间期延长（HR0.43，P＜0.0001），再次使用卡培他滨、奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗后的肿瘤进展间期（主要研究终点）延长（HR0.67，P＜0.0001），以及初次进展发生再次治疗后肿瘤进展间期延长（HR0.68，P＜0.001）。维持治疗的毒性反应在可接受范围之内，生活质量并无恶化。维持治疗组中位总生存期延长3.5月，但无明显统计学意义（HR0.83，P=0.06）。但是该试验检验效能低，不足以证实维持治疗对延长总生存期的作用。在某些特定的患者亚群中，维持治疗有明显的生存期获益（例如，诱导治疗后最佳疗效为完全或部分缓解的患者，转移灶和原发切除灶同步复发的患者）。CAIRO3研究的主要结论是卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗是有效的。

　　另一项研究AIO207试验比较了经过6个月氟尿嘧啶、奥沙利铂和贝伐珠单抗诱导治疗后以下几种情况的疗效：（1）氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗维持治疗，（2）贝伐珠单抗单药治疗，（3）观察。考虑到主要研究终点：治疗失败时间，贝伐珠单抗单药维持治疗不劣于贝伐珠单抗联合化疗[31]。单纯观察不劣于药物治疗。CAIRO3和AIO207试验的主要特点见表1。尽管AIO207试验设计没有CAIRO3那样简单直接，但其结果支持氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗维持治疗。

　　对于抗EGFR治疗，只有NORDIC试验提供了一些关于最佳治疗持续时间的数据。该试验探究了一线西妥昔单抗联合持续性或间断性化疗（FLOX方案：氟尿嘧啶，亚叶酸钙，和奥沙利铂）与单纯FLOX方案相比的疗效[32]，西妥昔单抗加入FLOX化疗并没有带来显著获益。在KRAS野生型及突变体肿瘤患者亚组中这一趋势仍存在。但由于亚组患者少，无法进行亚组分析。

　　GERCORDREAM研究显示一种EGRF酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合贝伐珠单抗维持治疗的有效性[33]。经过初始化疗（FLOFOX，CAPOX或者FOLFIRI）联合贝伐珠单抗治疗后，mCRC患者被随机分配接受联合或不联合厄洛替尼的贝伐珠单抗维持治疗。主要研究终点为维持治疗的无进展生存期。结果显示联合厄洛替尼组无进展生存期明显延长，但延长仅1.1月。中位生存期也明显延长（24.9个月vs22.1个月，HR0.79，P=0.035）。

　　NORDICACT研究设计与此类似，将接受诱导化疗（CAPIRI，CAPOX，FOLFIRI，或FOLFOX）的患者随机分配，接受联合或不联合厄洛替尼的贝伐珠单抗维持治疗[34]。结果显示主要研究终点无进展生存期两组间无明显差异（5.7vs4.2个月，HR0.88，P=0.51）。鉴于厄洛替尼在mCRC的疗效尚未证实，且贝伐珠单抗单药治疗的疗效未得到其他研究支持，因此现在难以评价DREAM和NORDICACT的研究结果对于临床实践的意义。

　　结论

　　对于选择单纯化疗方式对进行姑息性治疗的mCRC患者来说，目前的数据并不明确支持间歇性治疗的安全性。因此在选择治疗方案时应权衡利弊。间歇性治疗优点是减少毒性反应、降低持续性治疗对生活质量的影响，但缺点是可能影响治疗疗效。对于使用奥沙利铂的联合化疗方案，可在维持期改为氟尿嘧啶单药治疗，疾病进展后再次加用奥沙利铂。对于靶向治疗，目前不支持使用贝伐珠单抗单药维持治疗。而对于抗EGFR抗体，目前缺少关于最佳治疗持续时间的数据。CAIRO3和AIO207试验结果支持化疗联合贝伐珠单抗维持治疗。因此，对于纳入贝伐珠单抗的标准一线治疗方案，目前研究数据支持化疗联合贝伐珠单抗进行维持治疗。但未来的研究还需要进一步阐明维持治疗对哪些特定群体的患者最有效。