转移性结直肠癌的原发灶切除术：争议与希望

　　目前，转移性结直肠癌（mCRC）的原发灶切除术受到了越来越多的关注。有研究表明原发灶切除术可以带来生存获益。但关于研究结果以及是否应当作为标准治疗应用于临床的问题尚存争议。近期，JAMAOncology特约德克萨斯大学MDAnderson癌症中心肿瘤外科学的SameerPatel博士和GeorgeJ.Chang博士就转移性结直肠癌原发灶切除术的研究现状和未来进行了回顾和评述。

　　过去几十年来，mCRC的治疗取得了长足的进步。mCRC曾被认为一旦确诊便是致命的，但是随着新型全身治疗的发展，许多患者的预后已获得了极大的改善。近来，对于传统认为只应进行姑息治疗的转移性原发肿瘤，将手术切除加入其治疗管理方案变得愈发受到关注。然而，各项手术切除获益研究的数据存在矛盾，因此争议也一直存在。

　　预计2015年，美国将会有132700结直肠癌患者，其中将近20%患者发生远端转移1。对于这些远端转移患者，单用全身化疗依旧是主要的治疗方案。对于可切除的Ⅳ期结直肠癌患者，无论是同步化疗或是作为阶段治疗方案，原发灶切除术在根治性治疗方案中都发挥了重要的作用。不幸的是，大多数mCRC患者的肿瘤均是不可切除的。而在肿瘤可切除患者中，伴有原发灶相关并发症的患者可能会从切除术中获益，而对于无症状患者，治疗管理方案依旧存在争议，并且是否切除正是争议的焦点之一。

　　现存争议

　　原发灶切除术具有一些潜在获益。它能防止患者进展出需要急性手术的症状，如出血、肠梗阻或肠穿孔。对于进行全身治疗的患者，尤其是接受抗血管生成药（如贝伐珠单抗）治疗的患者，应尽量避免治疗相关的并发症，如出血和肠穿孔。另外，一些回顾性研究2-4已显示手术提高了OS和PFS。避免原发灶相关并发症的获益是显而易见的。同时，切除术也可能减轻全身肿瘤负荷，甚至可能与全身性炎症的逆转相关，从而改善生存5。因此，很多肿瘤内科和外科医生提倡进行早期原发灶切除，并且在很多中心，非根治性原发灶切除术已成为标准治疗方案。

　　而反对观点则来自于如下事实：随着更新的更有效的全身治疗方案的出现，已显示出原发灶对其令人注目的应答，甚至是完全应答，而无论是否进行手术，患者均表现出生存获益。通过应用这些新药，接受化疗的患者中位总生存已从曾经的9个月提高到现在的24个月以上。原发灶切除术在1988年开始应用，而从2001年的数据开始时间趋势分析则可观察到，接受切除术的患者数量减少了，但患者生存提高了，这很可能是由于全身治疗的进步6。无切除术的全身化疗（包括贝伐珠单抗）似乎很安全，并且原发灶相关并发症风险也较低。国家手术辅助治疗乳腺癌和结肠癌计划（NSABP）C-10的Ⅱ期研究考察了对Ⅳ期无症状结直肠癌患者使用全身性氟尿嘧啶、奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗的效果。结果显示，对于未手术的原发灶，中位随访20.7个月后，相关并发症风险为16.3%（95%CI7.6%-25.1%），中位总生存为19.9个月7。然而原发灶切除术同样能带来显著的发病风险和死亡风险，高达1/3的患者可能由于接受同步、序贯或延迟全身性治疗而延长术后恢复时间。

　　深度观察

　　根据已有证据，最适的Ⅳ期结直肠癌患者的原发灶管理方案是怎样的？值得注意的是，原发灶切除术带来的生存获益要优于最适全身治疗带来的获益（HR0.63；95%CI0.53-0.75；P<0.001）4。这要么可能是由于全身治疗为原发灶切除带来了较大的生物学获益以改善生存，要么可能是由于一些影响因素的不平衡导致影响了原发灶切除术的决定和最终的生存结果。

　　现有关于原发灶切除术与生存的数据均是来自于Ⅳ期结直肠癌全身治疗的随机临床试验数据和大规模登记患者数据的二次分析。没有任何一项研究包括了原发灶切除术的随机试验。因此，研究会有强烈的选择偏倚，同时解释结果时也应特别注意。进一步讲，使用的分析方法也应非常小心，不应减轻决定是否手术时内在效度的威胁。比如，对于一些术后不可能存活的患者就不会使用手术，而这会使结果往适宜手术组偏倚（生存时间偏倚）。此外，还有其它会影响生存结果和切除术决定的因素，如转移性肿瘤的负荷。这些因素并未在已有研究中很好的描述和分析，并且，尽管建模技术有所进展（如倾向得分加权法的应用），但仍不能处理未测混杂因素。

　　进展方向

　　回归到最根本的问题：无症状患者的原发灶切除术是否可以改善生存？现在已经明确了全身治疗与生存改善相关。因此，报道中原发灶切除术的生存获益，既可能来自于切除术防止了肿瘤相关并发症，从而提高了患者接受全身治疗的能力；也可能来自于切除术减轻肿瘤负荷带来的生物学获益。但是不能无视非随机分析无法控制治疗选择导致的偏倚，以及观察结果的效度威胁。或许真实情况是两方面的原因都起一定作用。常规原发灶切除术究竟能使所有患者获益或仅能使特定的Ⅳ期患者获益也仍需进一步确定。现在已经开展了一些临床试验试图解决这些问题（CAIRO4[NCT01606098]，SYNCHRONOUS[ISRCTN30964555]，CLIMAT[NCT02363049]，以及一个韩国试验[NCT01978249]）。这些研究非常有希望在这个重要但同时充满争议的问题上提供更多有价值的信息。同时，鉴于原发灶切除术潜在的生存获益，我们也应继续但更严格谨慎的研究现存数据。