老年晚期肺癌患者靶向药物治疗选择

　　肺癌在全世界男性人群中发病率和死亡率均居第1位，在女性人群发病率居第3位，死亡率居第2位。在美国，肺癌位居恶性肿瘤相关死亡第1位，且47%的肺癌患者年龄>70岁；在中国，肺癌发病率和死亡率同样位居首位。随着人口老龄化，老年肺癌患者比例持续上升。然而针对老年肺癌患者的前瞻性研究较少，临床缺乏足够的循证医学证据。

　　1．贝伐单抗：

　　ECOG4599研究奠定了贝伐单抗联合标准化疗用于晚期NSCLC患者的地位。此研究共入组878例ⅢB～Ⅳ期初治NSCLC患者，采用PC方案(紫杉醇＋卡铂)或PCB方案[贝伐单抗(15mg/kg，每3周给药1次)联合紫杉醇和卡铂]化疗，主要研究终点为OS。结果显示，PCB方案组患者的中位OS为12.3个月，显著高于单纯化疗组(10.3个月，P＝0.003)。基于ECOG4599研究，美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)于2006年10月批准PCB方案一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞NSCLC患者。

　　Ramalingam等回顾性分析ECOG4599研究中224例≥70岁患者应用PCB方案的疗效和安全性。PCB方案组和PC方案组患者的OS分别为12.1和11.3个月，差异无统计学意义(P＝0.40)；3度以上不良反应的发生率分别为87%和61%，差异有统计学意义(P<0.001)。表明老年晚期肺癌患者接受PCB方案治疗不能延长其生存时间，且毒副反应较大。Zhu等回顾性分析4168例>65岁初治晚期非鳞NSCLC患者，评价PCB方案是否能延长老年肺癌患者的生存时间。结果显示，PCB方案组和PC方案组患者的中位OS分别为9.7和8.9个月；PCB方案组和PC方案组患者的1年生存率分别为39.6%和40.1%，表明PCB方案并未显著延长老年肺癌患者的生存时间。

　　尽管前瞻性Ⅲ期ECOG4599研究表明，PCB方案可以延长晚期肺癌患者的生存时间，但Ramalingam等和Zhu等回顾性研究显示，PCB方案不能延长老年晚期肺癌患者的生存时间。

　　AVAiL研究(BO17704)是另一项多中心、随机对照Ⅲ期研究，评价了GCB方案(吉西他滨＋顺铂＋贝伐单抗)一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。共入组1043例患者，接受GC方案(吉西他滨＋顺铂)化疗，随机加入低剂量贝伐单抗(7.5mg/kg)、高剂量贝伐单抗(15mg/kg)或安慰剂，主要研究终点为无进展生存时间(progression–freesurvival，PFS)。结果表明，高剂量贝伐单抗组和低剂量贝伐单抗组患者的PFS分别为6.5和6.7个月，均高于安慰剂组(6.1个月，均P<0.003)；各组患者的3～4度不良反应无明显差别。说明GCB方案可明显提高患者的PFS，且不良反应可耐受。AVAiL研究另一层意义在于将贝伐单抗剂量降低一半仍能获得良好的PFS。Leighl等回顾性分析了AVAiL研究中304例老年(≥65岁)晚期肺癌患者应用GCB方案的疗效和安全性。接受低剂量贝伐单抗组患者的PFS显著高于安慰剂组(P＝0.023)，接受高剂量贝伐单抗组和安慰剂组患者的PFS差异无统计学意义(P＝0.25)；各组患者的总生存率相似；未发生严重不良事件。说明GCB方案可以延长老年肺癌患者的生存时间且耐受性良好。

　　以上回顾性研究显示，贝伐单抗联合不同的化疗方案疗效并不一致，其中PCB方案未显著改善老年晚期肺癌患者的生存状况，但GCB方案可以延长老年晚期肺癌患者的生存时间。因此，我们期待进行前瞻性随机对照研究，以客观评价贝伐单抗联合何种化疗方案更适合老年晚期肺癌患者。

　　SAiL研究(MO19390)为Ⅳ期临床研究，评估一线应用贝伐单抗联合标准化疗方案的安全性和有效性，共入组2212例初治晚期非鳞NSCLC患者。接受贝伐单抗(7.5mg/kg或15mg/kg，每3周给药1次)联合标准化疗方案，化疗6个周期后，采用贝伐单抗维持治疗直至进展，主要研究终点为安全性。结果显示，3～4度不良事件发生率较低，其中血栓栓塞172例(8%)，高血压125例(6%)，出血80例(4%)，蛋白尿67例(3%)，肺出血15例(1%)。中位疾病进展时间(timetoprogression，TTP)为7.8个月，中位OS为14.6个月。表明贝伐单抗联合标准化疗方案一线治疗晚期非鳞NSCLC患者安全且有效。SAiL研究预设了亚组分析，即评估老年患者一线应用贝伐单抗联合标准化疗方案的安全性和有效性，共分析623例老年(≥65岁)非鳞NSCLC患者。结果显示，老年患者出血、高血压、蛋白尿不良反应的发生率分别为38.2%、33.1%和33.4%，年轻患者分别为38.3%、30.6%和29.3%，不良反应大多为1～2度。老年患者的中位TTP(8.2个月)与年轻患者(7.6个月)相似，中位OS均为14.6个月。说明老年晚期非鳞NSCLC患者一线应用贝伐单抗联合标准化疗方案同样安全有效。

　　ARIES研究是另一项观察性Ⅳ期临床研究，评估贝伐单抗一线治疗NSCLC患者的疗效和安全性。共入组1967例初治晚期非鳞NSCLC患者，其中≥70岁患者650例。亚组分析显示，老年肺癌患者动脉血栓发生率为3%，而年轻患者为2%，其他不良反应发生率与总体人群相似；总体人群的PFS和OS分别为6.6和13个月，老年肺癌患者的PFS和OS分别为6.8和12.6个月，两组人群的生存状况相似。

　　两项观察性Ⅳ期临床研究(SAiL和ARIES研究)表明，贝伐单抗联合标准化疗方案同样适合于老年晚期肺癌患者。但毕竟是观察性Ⅳ期临床研究，我们同样期待针对老年晚期肺癌患者的前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究，以客观评价贝伐单抗及其联合何种化疗方案更加安全有效。

　　2．厄洛替尼：

　　EURTAC研究为随机对照Ⅲ期临床研究，分析厄洛替尼一线治疗欧洲晚期NSCLC患者的疗效和安全性。EURTAC研究最终纳入173例表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)敏感突变的晚期肺癌患者，其中≥65岁患者88例，<65岁85例。随机分为厄洛替尼组和含铂两药化疗组，主要研究终点为PFS。结果显示，厄洛替尼组患者的中位PFS为9.7个月，而化疗组仅5.2个月(P<0.001)；3～4度不良反应主要为皮疹(厄洛替尼组为13%，化疗组为0)和中性粒细胞减少(厄洛替尼组为0，化疗组为22%)。<65岁患者口服厄洛替尼的HR为0.44，而≥65岁患者同样获益(HR＝0.28，P＝0.496)。基于EURTAC研究，于2013年5月美国FDA批准厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者。

　　BR.21研究也是多中心Ⅲ期临床研究，比较了厄洛替尼和安慰剂对既往一线和二线化疗失败的晚期NSCLC患者的疗效。共入组731例患者，主要研究终点为OS。结果显示，厄洛替尼组OS为6.7个月，安慰剂组为4.7个月(P<0.001)。基于BR.21研究，于2004年11月美国FDA批准厄洛替尼用于晚期NSCLC的二线和三线治疗。Wheatley–Price等回顾性分析了BR.21研究中不同年龄分层患者的化疗疗效，尽管口服厄洛替尼的老年患者(>70岁)与年轻患者具有相似PFS(P＝0.77)和OS(P＝0.31)；但35%的老年患者发生3～4度不良反应，年轻患者仅为18%(P<0.001)，12%的老年患者因为严重皮疹、疲乏、脱水等不良反应终止口服厄洛替尼，年轻患者仅为3%(P<0.001)。表明老年肺癌患者口服厄洛替尼可以获得相似的生存优势，但毒副反应的发生率也相应增加。

　　BR.21研究显示，无论NSCLC患者的EGFR基因状态如何，二线和三线接受厄洛替尼治疗的患者均可获益。但随着TAILOR、DELTA和CTONG0806研究相继发表，即便在二线和三线治疗中，仍应选择EGFR敏感突变人群口服厄洛替尼治疗，老年人群也是如此。

　　综上所述，随着老年人口的持续增加，老年肺癌患者的发病率也在上升，目前仍缺乏足够的循证医学证据指导老年晚期肺癌患者的药物治疗。就现有的回顾性研究和Ⅳ期观察性临床研究来看，老年肺癌患者的药物治疗需要权衡患者的一般状况评分、肝肾功能和患者意愿等，综合考虑应用长春瑞滨等单药化疗、含铂两药化疗(PS评分好)、含贝伐单抗的联合治疗(非鳞癌)以及针对EGFR敏感突变的小分子靶向药物厄洛替尼等，用药过程中也要密切观察患者的毒副反应。