Alectinib获批治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC

　　二代ALK抑制剂alectinib通过了FDA的加速审批，作为治疗克唑替尼耐药的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的新方案。之前的两项相关研究显示，alectinib对于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，尤其是发生了中枢神经系统转移的患者，具有较高的完全缓解率。正是基于这些研究，FDA通过了此项加速审批。医脉通报道。

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　　基于两个Ⅱ个临床试验的客观缓解率（ORR）的数据，alectinib（Alecensa）作为接受克唑替尼治疗后发生进展的转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案，近期通过了FDA的加速审批。

　　作为证据的两项试验，在其中一项试验（编号NP28761）的独立评审中，alectinib的ORR结果为38%，而研究者评估的alectinib的ORR为46%。缓解持续时间为7.5个月。在另一项试验（编号NP28673）中，独立评审的alectinib的ORR为44%，研究者评估的alectinib的ORR为48%，缓解持续时间为11.2个月。

　　“此次批准为克唑替尼耐药的ALK阳性转移性NSCLC患者提供了一种新的治疗方案，而一直以来这类患者在克唑替尼耐药后几乎没有可用的治疗方案，”FDA药品评估与研究中心血液学与肿瘤学产品办公室主任RichardPazdur博士介绍道，“并且除了在肺部的疗效之外，Alecensa的临床试验还提供了其对脑转移肿瘤具有疗效的证据，这中疗效对临床来讲非常重要。”

　　NP28761试验是一项开放标签的单臂多中心试验1，共入组了87位克唑替尼经治并发生进展的ALK阳性NSCLC患者。在这项于北美进行的研究中，患者口服alectinib（600mg，bid）直到疾病进展。

　　在ASCO2015年会上公布的数据显示，独立评审评估的alectinib治疗中枢神经系统（CNS）转移患者的ORR达到68.8%（95%CI41.3-89.0），同时，在数据还不成熟的情况下，中位无进展生存（PFS）已达到6.3个月。

　　而在另一项关键性的Ⅱ期研究NP28673试验2中，克唑替尼经治的患者也是口服alectinib（600mg，bid）直到疾病进展。研究共评估了138位患者，中位年龄51.6岁，60%有基础CNS转移，80%的患者接受过前期化疗。

　　在JCO上公布的数据显示，中位独立评审的PFS为8.9个月（95%CI5.6-11.3）。35位CNS转移的患者中，ORR为57%（95%CI39-74），缓解持续时间10.3个月。

　　这两项研究的pooled分析则包括了51位CNS转移的患者。这些患者中69%接受过脑部放疗，将近一半（49%）的患者放疗完成至少6个月后接受alectinib治疗。

　　该分析显示，发生CNS转移的患者ORR为61%（95%CI46-74），CNS完全缓解率为18%，缓解持续时间9.1个月。

　　两项试验显示，alectinib相关的最常见不良事件（AE）为乏力、便秘、水肿和肌肉痛。严重AE包括肝脏问题、重度或致命的肺炎、心率极低以及重度肌肉问题。此外，FDA指出alectinib与光敏感和晒伤风险增加相关。

　　最常见3级以上AE为肌酸磷酸激酶增加（4.6%），呼吸困难（3.6%），天冬氨酸转氨酶增加（4.8%），高胆红素血症（2.4%），高血糖（2%），低钾血症（4%），低磷血症（2.8%），低钠血症（2%），贫血（2%）和淋巴细胞减少（4.6%）。

　　“Alecensa目前已获批作为克唑替尼治疗后发生进展或克唑替尼不耐受的ALK阳性患者的新型治疗方案，”该药的开发商基因泰克公司的全球产品开发部主管，首席医疗官SandraHorning博士讲道，“我们研究入组的患者中，60%存在CNS转移，Alecensa使其中很多患者的肿瘤缩小了。”

　　Ⅲ期试验ALEX研究将会为加速审批提供确证性分析结果。该试验正在比较alectinib与克唑替尼在治疗未接受过化疗的ALK阳性NSCLC患者方面的效果。该研究有望入组286位患者，并将在2018年公布早期结果。