独中两元！T-VEC治疗晚期黑色素瘤 两个月内两次获批

　　继2015年10月27日FDA批准T-VEC用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗之后，近期欧盟委员会也对T-VEC进行了批准：T-VEC可以用于治疗未转移至骨骼、脑部、肺部或其它脏器的不可切除的Ⅲb、Ⅲc、ⅣM1a期黑色素瘤。这两项批准均依据的是OPTiM研究的结果。而此次批准也意味着欧洲批准了第一个使用溶瘤病毒的肿瘤治疗方案。

　　欧盟委员会近日批准talimogenelaherparepvec（T-VEC，Imlygic）用于治疗未转移至骨骼、脑部、肺部或其它脏器的不可切除的Ⅲb、Ⅲc、ⅣM1a期黑色素瘤。该审批依据的是Ⅲ期临床试验OPTiM研究的结果。

　　在该研究中，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）相比，T-VEC显著增加了持续缓解率（DRR）。T-VEC在治疗Ⅲb、Ⅲc、ⅣM1a期黑色素瘤时，DRR达到了25.2%，而GM-CSF治疗的DRR为1.2%。同时，中位总生存（OS）方面，T-VEC组vs.GM-CSF组（下同）为41.1个月vs.21.5个月。但是研究关于临床分期的亚组OS分析进行的并不十分具体。

　　“作为在欧盟中第一个公认的溶瘤免疫治疗方案，此次Imlygic的获批对于此类药物来讲，是具有里程碑式意义的重大事件，为这种罕见的并且致命的皮肤癌带来了患者急需的治疗方案。”Amgen公司研究与开发部执行副总裁SeanE.Harper博士介绍道，“通过激活患者自身的免疫系统，Imlygic能够制造出一种抗肿瘤的免疫应答，使早期转移性黑色素瘤患者获得可观的持续缓解率。”

　　OPTiM研究入组了436位不可切除的Ⅲb/c期或Ⅳ期黑色素瘤患者，并按照2：1随机给予病灶内注射T-VEC（n=295）或皮下注射GM-CSF（n=141）。T-VEC的给药方式为初始≥4ml×106PFU/ml，三周后每两周一次≥4ml×108PFU/ml。GM-CSF的给药方式为在28天一个周期中，前14天每天给药125μg/m2。

　　患者中位年龄为63岁。Ⅳb/c期黑色素瘤患者比例为45%vs.39%，ECOGPS得分为1的患者比例为28%vs.23%。

　　亚组分析中，Ⅲb/c期患者DRR的差异更加显著（33%vs.0%）；ⅣM1a期DRR为16%vs.2%。但是越晚期的患者差异越小（ⅣM1b期，3%vs.4%；ⅣM1c期7%vs.3%）。T-VEC治疗使Ⅲb/c期或ⅣM1a期患者的死亡风险降低了43%（HR=0.57，95%CI0.40-0.80，P<0.001）。这类患者中，中位OS分别为41.1个月（n=163）vs.21.5个月（n=86）。

　　用于一线治疗时，DRR为24%vs.0%，用于二线或更后线治疗时，DRR为10%vs.4%。对于初治的患者，T-VEC可以降低50%的死亡风险（HR=0.50，95%CI0.35-0.73，P<0.001）。初治患者的中位OS为33.1个月（n=138）vs.17个月（n=65）。

　　对于该研究的所有患者，DRR为16.3%vs.2.1%。客观缓解率为26.4%vs.5.7%，完全缓解率为11%vs.1%。

　　在全部患者的生存分析中，中位OS为23.3个月vs.18.9个月（HR=0.79，95%CI0.62-1.00，P=0.051）。生存分析是在发生了总共290个事件后评估的，HR的检验效能为0.67，P值<0.05表示存在统计学显著性。

　　安全性分析数据则来自于T-VEC组的292位患者和GM-CSF组的127位患者。中位治疗持续时间为23周vs.10周。

　　全等级不良事件（AE）的发生率为99.3%vs.95.3%。最常见的全等级AE为疲劳（50.3%vs.36.2%），寒战（48.6%vs.8.7%），发热（42.8%vs.8.7%），恶心（35.6%vs.19.7%），流感样症状（30.5%vs.15%），以及注射位点痛（27.7%vs.6.3%）。

　　严重AE发生率为25.7%vs.13.4%。疾病进展（3.1%vs.1.6%）和蜂窝组织炎（2.4%vs.0.8%）是最常见的严重AE。T-VEC组发生了6例免疫导致的AE，GM-CSF组发生了3例。

　　共有12位患者在T-VEC治疗完成后30天内死亡，包括OPTiM研究的基本阶段中的10例，和扩展研究中的2例。其中9例是由于疾病进展，剩余3例分别由于心肌梗塞、心脏骤停、脓毒症。GM-CSF组有4位患者死亡，基本阶段和扩展研究中各2例。

　　T-VEC是一种通过基因工程改造的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），通过在肿瘤细胞内分泌细胞因子GM-CSF导致细胞溶解。此次获批标志着欧洲批准了第一个使用溶瘤病毒的免疫治疗方案。在美国，T-VEC于2015年10月27日获批。

　　“晚期黑色素瘤依旧是一种难以治疗的疾病，因此在患者的治疗过程中需要各种类型的方案，”OPTiM研究的主要研究者，Rutgers大学癌症研究所临床科学部副主任，癌症免疫治疗学会主席HowardL.Kaufman博士总结道，“作为一项溶瘤病毒治疗方案，Imlygic具有独一无二的治疗方法，同时为手术后复发的不可切除的合适的患者提供了新的治疗选择。”

　　目前，有很多临床试验在评估T-VEC与免疫检查点抑制剂联用的疗效。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验症状评估T-VEC联用Ipilimumab治疗不可切除的黑色素瘤的效果（NCT01740297）。此外，一项Ⅲ期临床试验正在探索T-VEC联用pembrolizumab对于不可切除的黑色素瘤的治疗效果（NCT02263508）。