综述：转移性结直肠癌的维持治疗策略

　　CancerTreatRev杂志于近期发表了一篇系统性综述，回顾了转移性结直肠癌的维持治疗策略，特别总结了贝伐单抗维持治疗及西妥昔单抗维持治疗的研究进展。

　　虽然在过去的30年里结肠癌的死亡率已经下降，但是由于患者、肿瘤特征、宿主应答因素及治疗策略（药物，方案，手术方法和消融治疗）的差异，结肠癌患者的生存率差异很大。随着转移性结直肠癌（mCRC）治疗方法的增加，关于更好药物选择、优化的联合治疗方案和时间的临床决策变得更加复杂。

　　到目前为止，对患者进行治疗直至疾病进展或出现无法耐受毒性，可以使所有的药物均用于联合治疗或序贯治疗的治疗方案已经成为了mCRC的标准治疗方案。不过，理想的或者优化治疗时间的mCRC全身治疗方案仍然不明确。

　　在常规的每日临床实践中，在最佳肿瘤缓解或疾病稳定后，为了保护患者免受长期不良反应影响和获得可能发生的肿瘤耐药性，医生可能会停止或中断治疗直到疾病发生进展。临床医生通常由于害怕发生疾病进展而对是否要停止治疗犹豫不决。在持续治疗的情况下，患者常常出现不良反应，这些不良反应可能对生活质量有不利影响。根据定义，姑息性治疗应该以为患者提供最好的生活标准为目标。关键问题是很多试验过分关注提高PFS或OS。少数研究将QOL作为研究终点或者研究参数。在伊立替康的几项研究中，药物毒性和不良事件在不同组中的情况类似。不过，奥沙利铂的维持治疗试验结果在累积毒性方面差异很大。

　　维持治疗的目的是采用合适的毒性更小的治疗方案而不降低治疗效果和患者生活质量。为了达到这个目的，在前线治疗缓解后，可以使用降低的药物剂量、改变药物种类或调整治疗计划来进行维持治疗。

　　现有证据显示，与治疗休整或持续治疗相比，采用更低毒性的治疗方案可以达到更长的PFS。不过维持治疗对患者总生存期的影响尚不明确。在STOP和GO、CAIRO3和AIO0207研究中，患者的总生存率差异不大而PFS却差异很大。Berry等人做的一项meta分析显示出维持治疗在mCRC治疗中的临床功效。这项综述包含了11项随机对照试验。总体来看，持续化疗和间歇化疗的OS没有统计学差异（HR：1.00，95%CI，0.88-1.14；P=0.99）。药物假期评估试验也得出了相似的结果，OS没有显著差异（HR：1.03；95%CI，0.94-1.14；P=0.50）。在最近的一项由Pereira等人开展的meta分析中关于OS的数据十分矛盾。Pereira等人的结果显示持续CTX比间歇CTX对患者的总生存期更有利（HR=0.89，95%CI，0.82–0.98；P=0.01）。不过，这些冲突的结果可能由几个原因造成。首先，在Pereira等人的meta分析中，其中一项试验的结果（Maughan等人）更有利于间歇治疗组而不是持续治疗组。此外，此前的一项meta分析在OS分析中只包含了6项临床试验。最后，在Pereira等人的分析中，OS的HR为0.93（95%CI，0.85–1.02），这个数据十分可疑。

　　目前的证据倾向PFS持续时间（TTF）获益而缺乏OS显著获益可能有多方面的原因。试验中维持治疗的时间差异大但通常比较短（最长时间为6个月），因此试验结果可能无法清楚反映OS。再次诱导治疗的比例也不同，不过由于患者的不依从、临床以上的治疗选择和对药物毒性的恐惧而很难达到目标终点，因此这个比例一般很低。此外，试验中患者的差异大，并且没有经过筛选就进行分组或随机化处理。使用的术语和临床终点的范围也多种多样。无论是诱导化疗前或后进行的随机化处理均可能会导致选择偏倚。

　　贝伐单抗维持治疗相关数据

　　生物试剂的维持治疗的专门数据在不断发展。一般来说，贝伐单抗用于维持治疗的数据比西妥昔单抗的数据更加明显。贝伐单抗维持治疗显示出更优的PFS，贝伐单抗+卡培他滨维持治疗也显示出更好的PFS。基于氟嘧啶+贝伐单抗的维持治疗的PFS优于单独贝伐单抗维持治疗或观察的PFS。然而也应该注意到，也有头对头研究比较单独FU与FU+贝伐单抗联合治疗的效果。Tamburini等人公布了一项贝伐单抗维持治疗的meta分析结果。贝伐单抗维持治疗对PFS具有显著的预后影响，对OS具有阳性影响但是没有达到统计学差异。当与持续治疗对比，维持治疗并不会产生负面影响。不过，由于缺乏贝伐单抗维持治疗、FU+贝伐单抗、单独FU维持治疗的头对头对比研究，因此还不能确定最有效的治疗方案。

　　包含生物学维持治疗的研究可以进行ras亚组分析，从而指导临床医生进行决策。在2013年，TLM试验显示，转移性结直肠癌患者二线治疗发生进展后继续进行贝伐单抗治疗能使患者的OS获益。专门为研究患者Kras情况的回顾性亚组分析显示，患者的OS显著改善。AIO0207试验的PFS也有类似的结果，但是OS没有类似的结果。Kras野生型患者具有更好的预后，这类患者可能是药物假期或维持治疗策略的最佳候选人。对于Kras突变组，贝伐单抗+卡培他滨维持治疗可能表现出有希望的结果，但是这种获益可能只来自于卡培他滨。为了明确这个问题，需要开展对比单独卡培他滨维持治疗和联合治疗的研究。

　　西妥昔单抗维持治疗相关数据

　　西妥昔单抗维持治疗的数据比贝伐单抗维持治疗的数据逊色，尽管还不存在两者的直接比较研究。有两项研究探索了一种口服的人上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼，联合贝伐单抗的效果。初步数据显示，厄洛替尼+贝伐单抗维持治疗可能能使患者获益。不过，考虑到这种治疗方案的费用和药物毒性，这种治疗方案的获益情况应该与氟嘧啶±贝伐单抗方案进行对比，还应当考虑接受姑息性治疗的患者的总体生活质量。

　　虽然在临床试验中维持治疗可能能为患者带来显著的临床获益，但是最佳的方案仍然应该是个体化的方案。根据患者的基线情况、当前患者状况、患者的疾病特征和患者对诱导CTX的应答，持续治疗或间歇治疗策略仍然是某些患者的选择。不过，应该注意到，化疗假日或维持治疗前的化疗的最佳时间为4-6个月。