肺癌年度进展:Ⅰ~Ⅲ期NSCLC手术、辅助化疗及放疗篇

　　近期IASLC在其官方杂志JTO的网站上刊登了IASLC对2015年肺癌领域进展的回顾文章。该文章涉及了肺癌的预防、早期检测、分期标准的改变，不同分期患者治疗方案的进展及对未来的展望。本文为Ⅰ-Ⅲ期NSCLC手术、辅助化疗及放疗部分。

　　手术的地位

　　尽管低剂量CT（LDCT）筛查及对筛查检出的小结节的管理是2015年的主题，但手术的质量也依旧是一个重要的问题。肺叶R0切除和淋巴结清扫依旧是NSCLC的标准治疗方案。然而亚肺叶切除似乎为毛玻璃结节患者（GGN）和寿命期望有限的患者提供了相似的生存时间。微创手术使那些过去认为的高危患者可以接受手术（包括肺叶切除术）。亚肺叶切除术与肺叶切除术的效果比较仍需等待大型随机试验的结果（JCOG0802/WJOG4607L及CALGB140503）。

　　单纯GGN主要为原位腺癌（AIS）或微浸润腺癌（ADC）。如果结节增长或实体部分发展，则需进行切除。如果病灶小于2cm，PETSUV最大值小于2.0，且门淋巴结和纵隔淋巴结冰冻切片阴性，可使用肺段切除术。正在进行的研究（JCOG0804/WJOG4507L）将能解决单纯GGN患者的管理问题。

　　立体定向放疗（SBRT）现在越来越多的用于治疗NSCLC，但是效果是否等价于手术尚存争议，文献给出的证据也存在矛盾。一个对两项由于进度过慢而关闭的小样本随机试验进行的pooled分析显示，SRT有更好的总生存（OS）但是无复发生存方面两者无差异。这方面的问题将在放疗进展部分进行进一步讨论。

　　对于局部进展期ⅢA-N2NSCLC患者的管理也存在争议。一项系统性综述和meta风险发现，在考察手术vs.放疗+手术的试验中手术和放疗方案都是有效的。然而在术前放化疗+手术试验中手术结果更优，在OS方面有13%的相关改善。目前的共识是手术中发现的单转移站N2患者应接受术后化疗；术前侵入性检查时发现的单转移站同侧N2需使用肺叶切除术才能达到R0切除的患者，应考虑新辅助化疗。新辅助化疗是否应联用放疗尚存争议，也将在放疗进展部分进行探讨。

　　寡转移患者的手术切除是胸外科的一个新理念，如果完成了对原发灶和转移灶的完全切除，患者可能能够获得长期生存。在更新的第八版TNM分期中重新定义了M1b期，即胸腔外单器官单转移灶患者。而M1c期则被定义为胸腔外单器官或多器官多转移灶患者。仍需进一步试验以确定这些患者的最合理的治疗方案和长期随访数据。

　　小结：对于早期、局部进展期及寡转移肺癌患者的管理，手术依旧占有重要的地位。正在进行的研究将会改进筛查方案，以及筛查检出结节后手术的作用。微创手术为老年患者和高危患者提供了安全的手术方法。每位患者都应进行多学科团队讨论以确定最适宜的诊疗方案。

　　辅助化疗的地位

　　顺铂为主的辅助化疗是肿瘤较大（>4cm）和淋巴结阳性NSCLC患者术后的标准治疗方案。辅助化疗将5年生存率绝对值提高了大约5%-15%。下一代辅助化疗临床试验可大致分为3个领域：（1）联用靶向治疗；（2）基于肿瘤特征定制个体化化疗方案；（3）免疫治疗。

　　联用靶向治疗。近期公布了评估贝伐珠单抗治疗早期NSCLC效果的Ⅲ期试验（ECOG1505）的结果。1500位ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期患者术后随机接受了4周期单用/联用贝伐珠单抗的顺铂为主的化疗。结果令人失望，两组患者OS（危险比HR=0.99，P=0.93）和DFS（HR=0.98，P=0.75）均无差异。RADIANT研究评估了早期NSCLC患者术后接受EGFR抑制剂厄洛替尼的效果。与安慰剂组相比，厄洛替尼组并未改善患者的DFS（HR=0.90，P=0.324），尽管在EGFR阳性患者亚组中，厄洛替尼有改善DFS的趋势（HR=0.61，P=0.039）。目前在亚洲正在进行几项研究，比较EGFR突变阳性的患者辅助治疗中化疗和EGFR抑制剂的疗效。

　　个体化化疗。依据患者DNA修复通路标志物的基线水平选择化疗方案目前已成为研究人员关注的方向。近期一项研究依据患者BRCA1表达水平分组并随机给予个体化化疗的研究未达到主要终点。一项依据ERCC1水平评估个体化化疗疗效的研究由于ERCC1分析不可靠而中断。而意大利的ITACA研究尝试依据患者胸苷酸合酶和ERCC1水平制定化疗方案，结果令人期待。

　　免疫治疗。针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂获批治疗晚期NSCLC促使人们开始研究这类药物在辅助治疗中的疗效。一些针对免疫检查点抑制剂的Ⅲ期研究目前已在世界范围内开展。

　　2014年，安慰剂对照的随机Ⅲ期试验MAGRIT研究考察了黑色素瘤相关抗原-3（MAGE-A3）疫苗治疗表达MAGE-A3基因的已切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的疗效。结果该研究没有达到第一、第二主要终点，即与安慰剂相比，疫苗治疗MAGE-A3阳性患者总体及未接受化疗亚组患者均未改善DFS。该研究继续评估第三主要终点，即特定基因标签阳性亚组患者的DFS。然而更新数据显示疫苗并未改善生存结局，研究也随后关闭。

　　ALCHEMIST研究。美国国家临床试验网络（CTN）正在进行一项基于患者基因组特征进行个体化辅助治疗的大型研究。入组患者为早期NSCLC患者，需要在术后检测EGFR突变和ALK基因融合，并随机给予靶向治疗或安慰剂。第三组入组患者为EGFR和ALK野生型患者，在接受辅助化疗后随机接受免疫检查点抑制剂Nivolumab或观察。该研究另一个目的是对所有患者的肿瘤标本进行深入的基因组分析。最终我们能进一步的理解肿瘤基因组在驱动复发及辅助治疗敏感性方面的作用。

　　放疗进展

　　肺癌SBRT。多项关于SBRT的回顾性及Ⅰ-Ⅱ期临床试验结果已显示SBRT对早期肺癌具有优秀的局部控制作用。为了进一步评估SBRT的效果，研究人员开展了三项Ⅲ期随机试验比较SBRT和手术的效果：STARS研究、ROSEL研究及ACOSOGZ4099。不幸的是这三项研究都因为入组进展缓慢而提前关闭了。Chang等对前两项研究进行了pooled分析。共有58位患者随机接受了SBRT或手术，中位随访时间为40个月。令人惊讶的是，结果显示SBRT改善了患者的3年OS率（95%vs.79%，P=0.037）。无复发生存时间两组相似。从一个外科医生的角度来讲，这项分析的局限性在于样本量较小，随访期短且缺乏组织学证实。此外，一项倾向匹配的回顾性分析比较了SBRT和手术治疗NSCLC的效果。手术组在OS和RFS方面均优于SBRT；然而在一项比较高危患者接受SBRT或亚肺叶切除效果的相似的分析中，两组5年OS率无差异。不用说，由于Chang研究的小样本量，现在仍需进一步的研究。但是他们的研究的确支持了早期可切除的NSCLC患者拒绝手术时可以使用SBRT。需要未来的研究确认SBRT的疗效是否能够等价于手术，同时这些研究可能需要设计新方案提高入组效率。

　　由于毒性问题，中心型早期肺癌的治疗依旧充满挑战。ASTRO2015年会上发布了相关两项研究的摘要。NRGOncology/RTOG0813136研究显示12Gy×5剂量出现7.2%的剂量限制性毒性，包括1例毒性死亡。华盛顿大学的Ⅱ期试验则显示11Gy×5剂量具有良好的局部控制效果及可接受的毒性。

　　局部进展期NSCLC。欧洲一项多中心随机Ⅲ期试验考察了新辅助化疗单用vs.联用放疗治疗ⅢA（N2）期NSCLC序贯手术的效果。研究入组了232位患者，联用术前放疗组中位无事件生存（12.8个月vs.11.6个月）和OS（37个月vs.26个月）均有轻微改善，但未达统计学显著。这意味着对于可切除的Ⅲ期NSCLC患者，术前治疗应单用化疗。然而关于该试验，仍有合理的批评，包括该研究在23个中心入组时间超过了12年。此外，该研究的放疗剂量分割质量（入组太慢中心太多）也颇受质疑。不考虑这些方法学上的问题，试验的确显示术前放化疗没有显著性改善，但是就此下结论认为对于这些患者，放疗未增加任何获益也是不公平的；应当进行应用现在标准放疗方案进行更大样本试验才能明确最终结论。