晚期肺癌免疫治疗篇

　　近期IASLC在其官方杂志JTO的网站上刊登了IASLC对2015年肺癌领域进展的回顾文章。该文章涉及了肺癌的预防、早期检测、分期标准的改变，不同分期患者治疗方案的进展及对未来的展望。医脉通近期将对该文章各个部分进行编译整理。本文为晚期NSCLC免疫治疗部分。

　　简介

　　长期以来，在激活免疫系统治疗癌症方面，研究人员都在不懈的进行着研究。在经历了几十年的失望之后，趋势终于毫无疑问的在2015年得到了扭转，多项免疫治疗领域的研究获得了成功。

　　原理

　　肿瘤细胞具有多种免疫抑制机制，从而阻止了机体免疫系统的抗肿瘤作用。因此开发出了针对免疫系统负调控因子的抗体治疗。阻断PD-1与其配体（PD-L1、PD-L2）的结合恢复了T细胞抗肿瘤的细胞毒活性，随后T细胞表现出了抗肿瘤活性。一系列扰乱PD-1与配体结合的抗体已进入临床阶段。这些抗体主要分为两类：PD-1抗体（Nivolumab和Pembrolizumab）和PD-L1抗体（Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab）。

　　治疗NSCLC的试验结果

　　Nivolumab是第一个获批治疗经治的NSCLC的抗PD-1靶向药物。2015年报告了一项Ⅱ期试验和两项大样本量Ⅲ期试验的实验结果。Checkmate063研究检验了Nivolumab单药治疗经治的鳞状NSCLC，并在缓解率和生存率方面显示出了有意义的结果，Checkmate017研究是一项随机Ⅲ期试验，比较了Nivolumab和多西他赛在治疗经治的鳞状NSCLC的疗效。免疫治疗延长了OS并且毒性方面表现也更好。另一个设计相似的Ⅲ期试验Checkmate057研究则在治疗非鳞状NSCLC方面显示出了生存获益。

　　Pembrolizumab近期也获得了FDA的批准，用于在铂类为主化疗失败后治疗PD-L1阳性转移性NSCLC。一项较大样本量的Ⅰ期试验KEYNOTE-001研究在缓解率和缓解持续时间方面显示出了有希望的结果。近期一项Ⅲ期试验KEYNOTE-010也报告了研究结果，结果与Nivolumab单抗的相关研究相似，Pembrolizumab也比多西他赛显著改善了患者OS。

　　PD-L1单抗Atezolizumab在Ⅰ期试验中在经治患者的缓解持续时间方面显示出了令人鼓舞的结果。随后的Ⅱ期试验POPLAR研究比较了Atezolizumab与多西他赛治疗经治患者的效果，结果显示Atezolizumab治疗在生存方面存在获益。而设计相似的Ⅲ期试验OAK研究也已在近期完成，即将报告结果。

　　同样也是PD-L1单抗的Durvalumab在单药治疗的剂量爬坡试验中也显示出了持续的临床活性，并在联用Tremelimumab（细胞毒性T细胞相关蛋白4，CTLA-4抑制剂）方面也获得了有希望的结果。相关Ⅱ期、Ⅲ期试验正在进行中，包括在转移性NSCLC领域（ATLANTIC研究）、局部进展期NSCLC领域（PACIFIC研究）及辅助治疗领域（BR31-IFCT1401研究）。

　　进行中的相关试验

　　目前在胸部肿瘤科进行着很多相关实验，同时也有很多试验考察了几乎全部癌种和肿瘤分期下免疫治疗药物的疗效。简要的讲，一些研究基于患者PD-L1表达情况，比较PD-1和PD-L1抑制剂和标准化疗的疗效，包括了晚期NSCLC的一线治疗领域、局部进展期NSCLC放化疗后治疗领域及早期NSCLC的新辅助治疗或辅助治疗领域。在上述领域中，同样正在进行考察PD-1和PD-L1与其它治疗联用的相关试验。

　　毒性

　　免疫检查点抑制剂也带来了新型的治疗副作用。这种自身免疫性副作用在内分泌腺（垂体炎、甲状腺功能减退）、皮肤（皮疹）、胃肠道（腹泻和结肠炎）、肺部（肺炎）、肝脏（肝炎）、肾脏（肾炎）方面的副作用发生率均比化疗低，同时严重性也轻于化疗。但是需要加强患者教育，医护人员也要在监控过程中提高意识，以便在自身免疫性毒性症状严重前就能够及时处理。

　　预测生物标志物并非所有晚期NSCLC患者能在该类药物中获益。由于个体化治疗和免疫治疗药物的高消费，很必要改善患者选择方案。在上述研究中，PD-L1表达可用于确定哪些患者能得到更好的缓解和长期的生存。尽管事实上PD-L1IHC检测似乎是一个预测效果很好的检测，但是PD-L1表达还不是一个完美的检测方案。最佳抗体、阳性与阴性正确的分界点、PD-L1在免疫细胞和肿瘤细胞上表达与疗效的相关性、PD-L1表达的异质性等问题仍待解决。IASLC正在和制药公司与检测公司合作努力统一和优化相关检测标准。其它可能的分子生物标志物也正在研究中，例如非同一突变负荷等，也可能有助于选择适于免疫治疗的患者。

　　未来努力的方向

　　免疫治疗是晚期经治的NSCLC治疗领域的一个重要进展，也是新的二线标准治疗方案。未来用于改善临床结局的研究主要方向为：（1）晚期肺癌患者一线使用免疫治疗的临床试验，正在进行中预计在未来1-2年内报告结果；（2）免疫治疗早期NSCLC（Ⅰ-ⅢA期）；（3）拓展至其它肺部恶性肿瘤，如SCLC、间皮瘤和胸腺癌；（4）免疫治疗联用标准治疗；（5）联用其它免疫治疗抑制剂（CTLA-4抑制剂和杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR抑制剂）；（6）免疫治疗联用靶向治疗使特定患者获得更好的缓解及更久的缓解持续时间；（7）通过对研究结果的转化，优化预测生物标志物（如PD-L1表达）或通过DNA/RNA开发新型标志物。