晚期结直肠癌免疫治疗的另一条出路

　　来自美国、韩国、澳大利亚等国家研究者开展了一项Ⅰ期研究，评估抗PD-L1免疫药物atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib治疗微卫星不稳定的转移性结直肠癌（mCRC）的潜在疗效。

　　主要研究内容

　　该研究为Ⅰb期剂量爬坡和扩张研究，治疗方案为cobi联合atezo。

　　◆cobi治疗剂量梯度20、40、60mg/d；21d治疗/7d休息。

　　◆Atezo固定剂量800mg，两周一次。

　　◆最后扩张剂量为cobi60mg+atezo800mg。

　　根据RECISTv1.1标准，由研究者评价联合用药安全性和有效性。截至2016年10月12日，研究共纳入23名经治的mCRC患者，包括22例KRAS突变型和1例KRAS突变型，但没有针对MSI-H状态和PD-L1表达进行选择。

　　主要结果

　　在治疗毒性方面：

　　◆治疗过程中无剂量限制性毒性（DLT）和治疗相关4-5级不良反应事件（AE）发生。

　　◆治疗相关3级AE见于8名患者（35%）。

　　◆最常见的AE为皮疹、腹泻和乏力。

　　在治疗有效性方面：

　　中位的安全随访时间为3.78个月。

　　◆所有患者中，4例达到部分缓解（PR），5例达到疾病稳定（SD）。

　　◆治疗有效持续时间从4.0个月到7.7个月不等，在数据截止时仍有3/4的患者处于有效阶段。

　　◆研究未发现基线PD-L1表达与联合治疗活性之间存在关系。对治疗有反应的患者中，也没发现MSI-H。

　　◆局部检测发现，3例达到PR的患者为MSS或低MSI。生物标记物分析显示cobi+atezo联合后免疫反应增强。

　　结论

　　Ⅰb期研究结果显示，当与MEK抑制剂联合使用后，抗PD-L1免疫在MSSmCRC中也有一定的活性。Cobimetinib联合Atezolizumab是一种合理且耐受良好的治疗方案，未来还需要在MSSmCRC中进一步验证。

　　到目前为止，结直肠癌的免疫治疗仅在微卫星高度不稳定的患者中表现出治疗活性，但这部分群体只占5%。而其他约95%的患者为MSS类型对PD-1/PD-L1抑制剂几乎不敏感。该研究为那些曾被认为不是免疫治疗受众的结直肠癌患者带来了机会。

　　研究者们正在开展一项Ⅲ期临床研究，比较Cobimetinib联合Atezolizumab与标准治疗在难治的转移性结直肠癌患者中疗效差异。