KRAS与BRAF 转移性结直肠癌生存面对的两座大山

　　近期，发表在AnnalsofOncology杂志的一项研究在大样本基础上，检测转移性结直肠癌中的KRAS、NRAS、BRAF基因突变及KRAS不同突变类型对患者预后的影响。

　　RAS基因是最为重要的癌基因之一，在转移性结直肠癌（mCRC）中，大约50%的患者具有RAS基因突变，而CRC患者接受抗EGFR分子靶向药物如西妥昔单抗、帕妥珠单抗的疗效与RAS基因的突变状态密切相关，仅野生型患者才能从抗EGFR治疗中获益。因此，RAS基因状态对结直肠癌治疗有一定的预测作用。

　　RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三种基因。结直肠癌RAS突变中占比最大的是KRAS，其突变率波动在30%~45%，KRAS第2外显子第12、13密码子突变超过95%。然而，NRAS突变受到关注较少且突变率较低，不同的RAS基因突变类型与转移性结直肠癌患者预后的关系不清，尤其缺少大样本的分析。

　　BRAFV600E突变在转移性结直肠癌中的发生率大概5-10%，尽管也受限于单个研究的样本量限制，但通常认为该突变与治疗后病情快速进展相关，是转移性结直肠癌预后较差的标志之一。

　　主要研究

　　本研究中1239名患者来自FIRE-1，FIRE-3，AIOKRK0207，AIOKRK0604，RO91这5个随机对照研究中，排除一线抗EGFR治疗。

　　在分子检测方面，KRAS第2外显子和BRAFV600E突变都是利用上述研究已有的亚组数据，但FIRE-1，FIRE-3和AIOKRK0207参与者额外检测了KRAS第3-4外显子，NRAS第2-4外显子。

　　主要结果

　　分子检测结果显示，664例肿瘤中无目标基因突变，为野生型；462例肿瘤存在KRAS基因突变，39例存在NRAS基因突变，74例存在BRAF基因突变。

　　不同分子亚型与预后关系密切，其中：

　　◆与野生型相比，KRAS基因突变患者的无进展生存（PFS，HR=1.20）和总生存（OS，HR=1.41）较差。

　　◆与野生型相比，BRAF基因突变患者的PFS（HR=2.19）和OS（HR=2.99）的劣势更为明显。

　　具体到KRAS基因某一位点，KRASG12C突变患者（n=28）与野生型患者相比，总生存较差（HR=2.26）；在KRASG13D突变患者（n=71）中，也存在这一趋势（HR=1.46但p=0.10）。

　　但其他更为常见的G12D突变（n=152）和G12V突变（n=92）并未对总生存形成明显影响。

　　结语

　　该研究汇集了5个临床试验数据，形成了较大的样本。研究发现，对于转移性结直肠癌，KRAS和BRAF突变提示患者预后更差。其中KRAS第2外显子突变位点多样，G12C型患者总生存期更短。