三联血管激酶抑制剂在结直肠癌中表现欠佳

　　主要研究者，比利时鲁汶大学医院临床消化肿瘤科EricVanCutsem教授说，“结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，很大比例的患者会发生转移。经过多种方案不同顺序的治疗之后，多数患者最终无效，我们需要为这些患者寻找到新的治疗方案。”

　　Nintedanib是一种三联血管激酶抑制剂，可以阻止前血管生成受体酪氨酸激酶（包括PDGFR、FGFR和VEGFR1/2/3），在临床前研究中表现出独特的药理作用和药动特性。2014年美国FDA批准了该药用于治疗特发性肺纤维化。LUME-colon1是首个将Nintedanib用于治疗无效（包括化疗和生物治疗）转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究。

　　LUME-colon1研究纳入768例患者，必须具有良好的身体状态（PS0-1）和器官功能。将患者1：1随机分配进nintedanib组和安慰剂组。所有的患者均接受最佳支持治疗。主要终点为无进展生存和总生存。

　　相较于安慰剂组，Nintedanib治疗对患者的中位PFS有一定改善（1.5vs1.4个月，HR=0.58，P<0.0001），但两组患者的总生存期无差异。

　　与安慰剂相比，nintedanib治疗使疾病控制率得到改善（26%vs11%）。在不良事件方面，nintedanib组和安慰剂组分别为39%vs35%。其中，因不良事件中断治疗发生率在nintedanib组为14%，安慰剂组是11%。

　　VanCutsem说：“Nintedanib耐受性较好且能够延长患者的无进展生存期，这意味着接受此药治疗的患者肿瘤生长速度放缓。但是令人失望的是患者的生存时间没有延长。”

　　“安慰剂组患者生存时间较预期长，但原因并不清楚，试验之后患者接受的其他治疗可能对生存有一定帮助。”VanCutsem继续说道。“在该试验结束后，继续随访患者至死亡。在此期间的后续治疗可能稀释了nintedanib的疗效，进而损失了潜在的生存获益。我们正在进行更多有关结直肠癌分子标志和亚型的分析，以获悉是否有部分患者可以在其他治疗失败后，从nintedanib中获益。”

　　葡萄牙CUF肿瘤研究所的DirkArnold博士在评价这一研究时说：“作为难治性转移结直肠癌相关临床试验之一，该研究清晰地反应了疗效提升的迫切需求。Nintedanib具有良好的耐受性，但在某种程度上其疗效是令人失望的。虽然可以延缓疾病进展，提高疾病稳定率，但是从总生存的角度看这些获益就不存在了。与之形成对比的是，瑞戈非尼和trifluridine/tipiracil均可使难治性晚期患者的PFS和OS得到延长。”

　　“造成这种差距的原因可能是与早期试验相比，LUME-colon1试验中较多的患者接受了解救治疗。”他补充道。“接受安慰剂治疗的患者总生存期也较长，支持了前述假说。与其他试验相比，本研究中相当多患者已经接受了很多晚期治疗。另一种可能性是瑞戈非尼和trifluridine/tipiracil对PFS影响较大，而nintedanib疗效欠佳。”

　　未来需要更多的数据来解释这些结果，以了解nintedanib到底能带来多少获益。