EGFR没突变怎么办？多靶点Cabozantinib在晚期NSCLC中崭露头角

　　非小细胞肺癌（NSCLC）可根据驱动基因改变划分不同的亚组，其中最常见是EGFR突变，约占高加索人群NSCLC的15%。厄洛替尼作为EGFRTKI在EGFR突变型NCLC中有较好的治疗活性。然而，对于欧美患者来说，EGFR野生型占比较高。

　　Cabozantinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可靶向MET、VEGFR、RET、ROS1、AXL多个基因，而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。

　　针对EGFR野生型NSCLC的治疗难题，ECOG-ACRIN1512研究将多靶点抑制剂Cabozantinib纳入治疗方案，评估Cabozantinib单药vs厄洛替尼单药vsCabozantinib联合厄洛替尼治疗EGFR野生型NSCLC的疗效。

　　主要研究

　　ECOG-ACRIN1512研究为开放标签的随机对照多中心Ⅱ期试验，入组受试者为晚期EGFR野生型非鳞状NSCLC，以往接受过1-2线治疗。

　　根据PS评分和继往治疗方案将入组患者分层，随机把患者分配进Cabozantinib单药治疗组（60mg），厄洛替尼单药治疗组（150mg）和Cabozantinib联合厄洛替尼治疗组（40mg，150mg）。

　　每8周一次影像学检查，当出现影像学进展时，单药组患者可选择交叉进入联合治疗。

　　研究的主要终点是患者经厄洛替尼单药vsCabozantinib单药，以及厄洛替尼单药vsCabozantinib联合厄洛替尼治疗的无进展生存期。

　　主要结果

　　2013年2月7日-2014年7月1日，研究共纳入125位患者。随机分配后厄洛替尼单药治疗42例，Cabozantinib单药治疗40例，Cabozantinib联合厄洛替尼治疗43例。

　　在初步分析中（111例），与厄洛替尼（n=38）单药相比，Cabozantinib单药（n=38）和Cabozantinib联合厄洛替尼（n=35）均显著改善了患者的中位无进展生存期，三种治疗方案分别为1.8、4.3和4.7个月。

　　在治疗过程中，最常见3-4级不良事件分别为腹泻（[厄洛替尼]8%vs[Cabozantinib]8%vs[Cabozantinib+厄洛替尼]28%）、高血压（0vs25%vs3%）、疲劳（13%vs15%vs15%）、口腔黏膜炎（0vs10%vs3%）和血栓栓塞（0vs8%vs5%）。

　　Cabozantinib组中出现1例因呼吸衰竭死亡，可能与药物相关；cabozantinib联合厄洛替尼组发1例因肺炎死亡，可能与某一药物或联合用药相关。

　　结语

　　2016年10月，基于厄洛替尼对比安慰剂维持治疗试验的最新数据，美国FDA对其治疗NSCLC的适应症进行了修改，变为仅限于EGFR突变阳性的患者，排除了EGFR野生型。

　　ECOG-ACRIN的研究者计划启动后续研究，以现有报告结果为基础，组建无厄洛替尼对照组，进一步探究cabozantinib在治疗晚期非鳞状NSCLC的作用。

　　尽管样本量小，但ECOG-ACRIN1512试验表明，Cabozantinib单药或联合厄洛替尼治疗EGFR野生型NSCLC患者具有临床意义，与厄洛替尼单药相比疗效更好，附加的毒性可管可控。以Cabozantinib为基础的方案治疗此类患者的价值有待进一步发掘和研究。