直接作用抗病毒的丙肝治疗与肝癌直接作用抗病毒的丙肝治疗与肝癌

　　根据一项大规模的前瞻性研究，对于丙肝病毒（HCV）感染合并肝硬化的患者，直接作用抗病毒（Direct-actingantiviral）药物似乎不会增加其肝癌风险，但可能会使已经存在但未发现的肿瘤恶化并更加难治。

　　丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)直接作用抗病毒(directactingantiviral，DAA)药物是指可特异性、靶向作用于HCV感染的药物。

　　DAA药物又称HCV特异性靶向抗病毒治疗(STAT-C)药物，此类药物特异性作用于HCV复制周期，根据其作用机制，可分为NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、核苷类与非核苷类NS5B聚合酶抑制剂及内部核糖体结合位点(internalribosomeentrysite，IRES)抑制剂等。

　　近期召开的2016美国肝病研究学会（AASLD）肝脏大会上，来自意大利帕多瓦大学的主要研究者AlfredoAlberti教授表示：出乎我们预料，对于此类HCV感染群体，与丙肝病程中自然出现的肿瘤相比，直接抗病毒治疗早期或停药后出现的肿瘤有一半更具侵袭性。

　　研究者观察了3075名HCV感染患者，自直接抗病毒治疗后平均随访时间300.8天。分析发现，对于肝细胞肝癌的累积发病率而言，F3级肝纤维化（0.23%/人年）患者，肝功能Child–PughA肝硬化（1.64%/人年）患者，以及肝功能Child–PughB肝硬化（2.92%/人年）患者之间并无明显差异。

　　而且，与既往同一地理区域未接受直接作用抗病毒治疗患者队列相比，研究入组的HCV感染患者肝细胞肝癌发病率也没明显差别。这提示肝纤维化和肝硬化是肝癌的驱动因素，而口服的直接作用抗病毒药物与肝癌的发生没有明显关联。

　　但是，研究分析显示在随访超过540天后，肝细胞肝癌的严重程度可能与直接作用抗病毒治疗相关。

　　在发展为肝癌的患者中，5例（12.2%）出现门静脉癌栓，4例（9.7%）出现肝外转移。

　　在治疗12周，与对直接作用抗病毒治疗产生持续病毒应答（sustainedviralresponse）或应答不明的HCV肝细胞癌患者相比，未产生应答患者的肝细胞癌更具侵袭性（33.3%vs28.6%vs53.8%）。

　　在治疗4周和8周时分别有3例HCV患者确诊为肝癌，治疗12周时有6例诊断为肝癌，12周至23周诊断13例，治疗结束后诊断16例。

　　多因素分析显示，在性别、HCV基因型、天冬氨酸转氨酶与血小板比值（APRI）、Child–Pugh评分、直接作用抗病毒治疗方案以及第12周的持续病毒应答等因素中，只有第12周时达到持续病毒应答才是肝细胞癌的独立预测因素。

　　持续监测

　　针对直接作用抗病毒治疗与肝癌之间的微妙关系，研究者们假设：当病毒复制停止后，肝脏内以及肿瘤抑制机制中的免疫和分子微环境发生了剧烈变化，可能影响甚至促使未被发现的肝细胞癌微转移灶生长。

　　上述研究结果提示，对于丙型肝炎病情严重必须DAA治疗的情况，应仔细筛查和监测肝癌，密切注意重度肝纤维化的发展。抗病毒治疗不是终点，而是肝脏保护的起点。