对于选择性的mCRC患者,双重阻断BRAF和EGFR通路或可对肿瘤生长形成较强抑制作用。
威罗菲尼通过抑制BRAF活性来阻断MAPK通路,但旁路信号引起的EGFR表达上调仍会异常激活MAPK。增加EGFR抑制剂西妥昔单抗,并结合标准二线化疗伊立替康,或许能为RAS野生型mCRC患者提供更多获益。
在小鼠模型中,伊立替康+西妥昔单抗+威罗菲尼表现出良好的抗肿瘤活性,之前的ⅠB期试验也证明该组合具有治疗前景。
研究内容
SWOGS1406是一项Ⅱ期临床试验,自2014年12月至2016年4月,共入组106例BRAFV600E突变的RAS野生型mCRC患者,ECOGPS≤1;所有患者继往未经任何EGFR、BRAF或MEK抑制剂治疗,39%的患者曾经接受过伊立替康治疗,接近36%的患者曾接受两种方案治疗。
随机将患者分配进[伊立替康+西妥昔单抗+威罗菲尼]组或[伊立替康+西妥昔单抗]组。给药剂量:伊立替康180mg/m2/iv,西妥昔单抗500mg/m2/iv,威罗菲尼960mg/bid/po。
如果伊立替康+西妥昔组患者出现疾病进展,可交叉进入三药联合组。主要终点是无进展生存(PFS)。
主要结果
增加威罗菲尼显著改善了mCRC患者的近期生存,三药联合组的中位PFS为4.4个月,而伊立替康+西妥昔单抗组仅为2.0个月(HR=0.42)。
三药联合组的客观缓解率与伊立替康+西妥昔相比也有较大提升,分别为16%vs4%;疾病控制率同样如此(67%vs22%)。
安全性方面,3-4级不良事件在三药联合组较高,包括中性粒细胞减少(28%vs7%)、贫血(13%vs0%)、恶心(15%vs0%)。
皮肤毒性或疲劳的发生率未增加,也没观察到新的安全风险。伊立替康+西妥昔单抗组有接近50%的患者都交叉进入三药联合治疗。
结语
在西妥昔单抗和伊立替康基础上,增加威罗菲尼治疗BRAFV600E突变的RAS野生型转移性结直肠癌可以延长患者的PFS,提高疾病控制率。
该研究提示威罗菲尼对BRAF突变型结直肠癌具有治疗敏感性,与前期研究结果相符。BRAF突变、RAS野生型结直肠癌的比例很低,因此需要创新疗法来尽可能改善患者预后。
未来SWOGS1406的数据会得到更为深入的分析,包括总生存结果和微卫星不稳定亚组。而伊立替康+西妥昔单抗+威罗菲尼方案能否成为此类结直肠癌患者的治疗选择,重复临床试验可能没必要,但还是要经受住临床实践的检验。
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