EGFR-TKI肺癌治疗纵览

　　近十年来，分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer，NSCLC）患者中取得显著疗效，其中，最具代表性的是针对表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的靶向治疗。

　　EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。

　　当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。

　　EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

　　EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子，EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。

　　第一代EGFR-TKIs：EGFR突变患者治疗基石

　　IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的Ⅲ期临床随机对照临床试验。

　　此研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。

　　随后，多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达9~13个月，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为60%~85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗（表1）。

　　因此，一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。

　　目前，国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中国上市，随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2007年、2011年在中国上市。

　　总而言之，一代EGFR-TKI冶疗初期的EGFR基因突变阳性患者，ORR及PFS均显著优于标准化疗。

　　而关于一代EGFR-TKI的研究均提示，三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹的发生率较低。

　　第二代EGFR-TKI：细化EGFR突变亚型

　　阿法替尼是第二代的靶向治疗药物，是针对ErbB家族的不可逆性阻滞剂，其可以选择且有效地阻滞ErbB家族受体（如EGFR，HER2，HER4）的信号传导以及ErbB的磷酸转移。

　　与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。

　　虽然在一代EGFR-TKI中，EGFR基因突变阳性患者可从中获得约10个月的中位缓解时间，但其获得性耐药问题仍有待解决，其最重要的分子机制是发生在EGFR基因20号外显子发生T790M二次突变。

　　而阿法替尼与ErbB家族受体不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。

　　除了阿法替尼外，达克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性药物。

　　第二代EGFR-TKI再次验证了EGFR-TKI相比标准化疗的优势，同时细化了EGFR基因突变不同类型间的疗效差异，药物疗效似乎比一代药物更优，但在克服获得性耐药上却不尽如人意，毒副反应更加令人堪忧，其未来能否在一线中取代第一代EGFR-TKI的地位，仍需拭目以待。

　　第三代EGFR-TKIs：克服T790M耐药

　　尽管一代、二代分子靶向药物都获得显著延长的中位缓解时间，但绝大部分患者最终会产生耐药，其中出现T790M二次突变占了所有耐药机制的50%~60%。

　　第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向治疗药物，AZD9291（Osimertinib）、CO-1686（Rociletinib）、HM61713等三代靶向药物横空出世，为克服TKI获得性耐药开启了全新的篇章。

　　AZD9291于2015年11月中旬获美国FDA的加速批准用于T790M突变阳性转移性NSCLC的治疗，随后欧盟也加速批准了此项适应证，这些进展主要是基于2个Ⅱ期研究（AURA拓展研究及AURA2研究）以及AURAⅠ期拓展研究的积极数据。

　　同样，AZD9291—线治疗EGFR突变阳性NSCLC显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性。

　　其他的三代药物如BI1482694、EGF816、ASP8273等的临床试验也正在进行中，从目前的临床研究数据看来，三代靶向药物对一代TKI进展且伴T790M突变阳性患者的疗效显著，其中AZD9291是目前唯一获FDA批准上市的三代药物。

　　总而言之，EGFR-TKIS引领了肺癌精准医学的前进步伐。

　　临床上针对EGFR基因敏感突变患者，应首选EGFR-TKI冶疗。

　　目前，临床上的一代TKI疗效相当，以阿法替尼为代表的二代TKI对于突变阳性患者也显示出了很好的疗效，但是副作用较大。

　　第三代TKI克服了T790M获得性耐药，疗效卓越、安全性好，成为T790M阳性患者的首选治疗，但最佳的使用时机、次序以及新的耐药问题如C797S突变，仍需进一步探索，三代TKI是否能够取代前两代TKI成为一线治疗的探索也让我们拭目以待。