肺癌靶向治疗研究新进展

　　目前，肺癌的发病率和死亡率均居全球恶性肿瘤的首位。从临床角度考虑，肺癌主要分为两大类即小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），其中NSCLC约占80%以上，主要包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等。

　　随着对NSCLC驱动基因的研究日益深入，相应的靶向治疗手段也日益丰富，在治疗效果方面尤其是腺癌的治疗效果方面取得了令人鼓舞的成就。

　　PFS（progression-freesurvival）和OS（overallsurvival）亦获得了明显的延长。肺癌相关的常见驱动基因有ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MET，RET，ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。

　　ASCO

　　2016年ASCO上公布了众多肺癌靶向治疗相关的临床试验数据，为肺癌的靶向治疗提供了新的基石，亦在某种程度上为我们指明了未来肺癌靶向治疗的发展方向。为总结肺癌靶向治疗的进展，并探讨未来肺癌靶向治疗的方向。

　　本文就肺癌靶向治疗相关的进展作一综述。

　　1.ALK

　　治疗ALK基因重排的药物克唑替尼于2011年8月在美国获批上市，当年底被写进国际上的肺癌治疗指南，作为ALK阳性患者的一线用药。尽管克唑替尼早期对ALK基因重排的NSCLC患者有效，但大部分在12个月内由于耐药性的产生而复发。

　　Brigatinib（BRG）是一种新试验的口服酪氨酸激酶抑制剂，前期临床试验发现它对于ALK重排及克唑替尼耐药突变有效。其II期研究ALTA显示出BRG具有较好的疗效和PFS且安全性较高。关于BRG（90mgqd持续7天后180mgqd口服）对比克唑替尼用于初治晚期ALK+NSCLC患者一线治疗的III期研究ALTA-1L已经启动。

　　在Alectinib（ALC）对比克唑替尼在未使用过ALK抑制剂的ALK阳性的非小细胞肺癌的研究J-ALEX中，通过预先设定的中期评估，已经看到了ALC的绝对优势，其PFS很可能超过24.3m。研究者认为ALC有潜力冲进ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗。

　　Lorlatinib是一种选择性脑渗透ALK/ROS1TKI，可以对抗大多数已知的耐药突变。在晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌患者的剂量爬坡实验中，Lorlatinib对ALK+脑转移患者显示出了很好的疗效（ORR为31%）；对G1202R突变（其他的ALK抑制剂不能克服该突变引发的耐药）也显示出了很好的疗效。其对ROS1阳性的患者也显示出了很好的疗效。

　　2.BRAF

　　BRAF属于MAPK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族，约1%~3%的NSCLC存在BRAF突变。该突变独立于吸烟状态，被认为与更恶性的肿瘤及更差的预后相关。在2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了一组，由达拉菲尼和曲美替尼联合治疗BRAFV600E突变阳性(BRAFV600E+)非小细胞肺癌(NSCLC)II期临床研究的积极数据。该复方药物在试验中达到了63%的总有效率。

　　3.EGFR

　　EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约占30-40%的东亚NSCLC患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟肺腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗，NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI。但是一代EGFR-TKI对脑转移尤其是脑膜转移的疗效并不理想，并且伴随着T790M突变等耐药问题的出现，目前针对EGFR突变的靶向治疗仍面临许多挑战。

　　Osimertinib是一种高选择性的、不可逆的EGFR抑制剂，对T790M阳性突变患者具有较好的疗效。在一项探索Osimertinib对脑膜转移患者的疗效的研究中，入组21例患者，7例有影像学确认的肿瘤缩小，同时5例患者观察到神经症状改善，2例患者连续2次脑脊液检测肿瘤细胞阴性。副作用与既往报道类似。

　　AZD3759是首个可以透过血脑屏障治疗中枢神经系统转移的非小细胞肺癌EGFR+患者的EGFR抑制剂，在一项I期临床研究中20例可测量脑转移病灶患者使用RECIST疗效评价，8例肿瘤缩小，3例达到PR，3例没有达到PR。在5例脑膜转移患者中，4个中的3个患者通过一周治疗后脑脊液中肿瘤细胞pEGFR水平抑制超过50%，5个中的4个患者脑脊液中肿瘤细胞减少超过50%。

　　Afatinib是第二代的EGRF-TKI，其在体外对EGFR-T790M突变有活性，但临床仍然未能克服T790M突变产生的耐药性。目前还在进行早期临床研究的其他3代EGFR-TKIEG816、ASP8273和BI1482694。EGF816的I期临床研究入组了T790M阳性患者，ORR为44%（56/117），mPFS为9.2m。ASP8273报道的为I-II其研究结果，入组了既往EGFR-TKI耐药后的患者，ORR为35.6%（16/45），ASP8273300mg所有患者的mPFS为6.7m，其中T790M阳性患者接受ASP8273300mg治疗的mPFS也为6.7m。BI1482694的I-II期研究入组了EGFR-TKI耐药后T790M阳性好患者，ORR为56%（40/71），mPFS为7.0m。

　　4.HER2

　　尽管在超过20%的乳腺癌患者中，其肿瘤细胞有由遗传学改变导致的HER2蛋白的高表达，但仅有1-2%的肺癌患者有HER2基因的突变。但这种基因的突变可导致蛋白的持续激活，从而使肿瘤细胞存活并刺激它们的生长。在细胞实验中也证实HER220外显子突变的细胞对EGFR/HER2双靶点药物，如Neratinib、Dacomitinib和Afatinib敏感。在一项回顾性分析中，4位服用Afatinib单药治疗的HER220外显子插入突变的NSCLC患者的疾病控制率达到100%，然而另外2位服用Lapatinib单药的HER2插入突变患者均疾病进展。在这项回顾性研究中，还发现15位HER220外显子突变的NSCLC患者用trastuzumab联合化疗的疾病控制率达96%。

　　5.KRAS

　　KRAS突变发生于20%的NSCLC中，KRAS是RASGTP酶家族的成员之一，可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的生长分化。当KRAS发生突变时（主要发生于外显子12，13和61）降低了KRAS作为GTP酶的活性，使其具有致瘤的特性。到目前为止KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因子而非一个有效的药用靶点。目前对于KRAS突变NSCLC患者的治疗策略主要集中于干扰其下游信号通路，如PI3K，MEK和FAK，都还处于临床研究阶段。

　　6.MET

　　2016ASCO会议上，广东省人民医院吴一龙教授及其团队的三项非小细胞肺癌（NSCLC）c-MET基因靶向药物治疗研究Poster展出。这三项研究中，其中两项研究是关于c-MET靶向药物是针对驱动基因，另一项是针对耐药突变基因，具体研究如下：

　　c-Met抑制剂有效克服TKI获得性耐药：

　　c-Met扩增和T790M突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药（AR）公认的分子机制。研究者通过免疫组化（IHC）技术检测EGFR-TKIsAR的晚期NSCLC患者c-Met表达情况，50%以上肿瘤细胞中强度着色被认为是c-Met阳性。研究认为c-Met过表达或可成为AR的标志物。

　　EGFRTKIs联合c-Met抑制剂不失为治疗c-Met过表达的AR患者的良好选择，但这对c-Met/T790M共存的患者无效。MET和EGFR信号两条通路都激活可能是耐药的潜在机制。

　　克唑替尼治疗denovoc-Met过表达NSCLC：

　　c-Met基因扩增是晚期NSCLC表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药和denovo激活的原因之一。但是，c-Met过表达能否成为denovo标志物尚有待考证。

　　研究者使用免疫组化技术检测晚期NSCLC患者denovoc-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色。同时还检测了EGFR、ALK、KRAS、ROS1。该研究认为c-Met过表达可作为NSCLCc-Metdenovo扩增的标志物。c-Met抑制剂不失为NSCLCc-Metdenovo过表达患者较好的治疗方法。IHC检测c-Met的有效性并不比FISH差。

　　c-MET与驱动基因共表达NSCLC对TKI的反应：

　　NSCLC的常见驱动基因包括EGFR、ALK和KRAS。吴一龙教授团队研究了在肺癌驱动基因改变存在情况下，MET过表达的频度以及酪氨酸激酶抑制剂治疗的反应。共有806例NSCLC患者存在免疫组化证实的MET过表达，阳性定义是≥50%肿瘤细胞有中高强度染色阳性。MET扩增和ALK重排通过FISH进一步检查，FISH阳性定义为基因局灶性扩增或高比例多倍体（至少15%的细胞有≥5个拷贝数）。KRAS和EGFR突变通过DNA测序或ARMS方法进行检测。

　　总之，NSCLC患者同时有EGFR突变和c-MET过表达者对EGFR-TKIs治疗的反应率明显降低，说明MET过表达潜在产生对EGFR-TKIs的内源性拮抗。ALK阳性者无论有无c-MET过表达，给予克唑替尼治疗，治疗反应率相似。

　　7.RET

　　RET融合于在2012年被确定非小细胞肺癌新的驱动基因，在所有非小细胞肺癌中的发生率为1-2%。常用的RET抑制剂有：卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、艾乐替尼、乐伐替尼、尼达尼布和帕纳替尼。在一项正在进行2期临床研究中，卡博替尼的总有效率为38%，这表明有一部分肿瘤存在原发耐药然。进一步的研究表明MDM2扩增可能是卡博替尼原发或继发耐药的潜在机制。MDM2抑制剂有可能成为临床靶向治疗的可行方案。

　　8.ROS1

　　ROS1重新排列发生于大约1-2%的非小细胞肺癌患者中，美国食品与药品管理局(FDA)于2016年3月11日批准了克唑替尼用于在ROS-1突变型非小细胞型肺癌。目前，克唑替尼是第一个也是唯一经FDA批准的ROS-1突变型NSCLC的治疗用药。最新的一项在东亚人群中评估克唑替尼治疗ROS1重排阳性晚期NSCLC患者的单臂II期研究，得出了同样令人满意的结果，ORR为69%，中位PFS约为13个月。

　　9.DLL3

　　SCLC的治疗在近三十余年的时间里并未取得明显的突破，多种治疗方法在SCLC的治疗中宣告失败。Deltalike3(DLL3)蛋白约在80%的SCLC和大细胞神经内分泌癌细胞表面高表达。以其为靶点设计出的抗体偶联药物RovalpituzumabTesirine（Rova-t）以DLL3为靶标，以吡咯并苯并二氮杂？（PBD）二聚体毒素的形式使SCLC细胞形成致死性负荷。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的CharlesM.Rudin教授等在2016年ASCO上报告了ADC首次用于人类小细胞肺癌的最新研究结果。在该研究中，74例既往接受过系统治疗的患者，有15例（15/61，25%）达到部分缓解（PR）或者完全缓解（CR），有44例（44/61，72%）临床获益（至少达病情稳定，SD）。

　　结语与展望

　　随着“精准医学”概念的提出，更多新一代靶向药物的上市，肺癌的靶向治疗正慢慢步入新的时代，向成为晚期肺癌治疗的主流迈进。在过去十多年中，肺癌的靶向治疗取得了巨大的发展。包括：进一步了解了肺癌的分子生物学机制、明确了新的致癌基因、研发出不少致癌基因靶向新药。比如表皮生长因子（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）络氨酸激酶抑制剂进行针对致癌基因的靶向治疗，已成为EGFR激活突变或间变性淋巴瘤激酶重排患者的首选治疗。这些新的治疗方法使得这些患者的中位生存期提高至35个月以上。

　　然而目前仍然存在一半以上的肺癌患者没有发现突变或者已经发现的突变却没有相应的靶向药物，这就对目前的治疗现状提出了巨大的挑战。如何在没有基因突变的患者中，寻找到新的尚未发现的驱动基因，以及如何针对已经发现的基因突变研发更为有效的药物，这些都是临床医生及基础工作者所要解决的问题。并且随着靶向药物的治疗，新出现的耐药问题，也正困扰着临床医生。所以虽然肺癌的靶向治疗在今天取得了巨大的成就，其未来的路途仍然漫长。未来肺癌靶向治疗需要解决的问题仍然集中于三个方面：新的基因突变或靶点的发现、新的靶向药物的研制以及如何利用已经上市的药物取得最佳疗效。