新型靶向抗肿瘤药物治疗特点和策略

　　药物治疗是肿瘤综合治疗手段中重要的一环，但传统的化疗药物多为细胞毒药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、消化道、肝、肾等正常组织和细胞带来严重损害，限制了治疗程度和效果。

　　随着现代分子生物学技术的发展，从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，产生了一系列分子靶向治疗药物，其特点是特异性、针对性和有效性较强，患者耐受性较好，而毒副反应相对于细胞毒药物较低，在肿瘤治疗中取得很大成功，已成为国内外肿瘤治疗领域的热点，并成为将癌症变为“慢性病”的生力军。

　　什么是新型靶向抗肿瘤药物

　　要提高抗肿瘤药物的治疗效果，降低毒副作用，就必须提高药物对肿瘤组织和细胞的选择性。新型靶向抗肿瘤药物就是在这一思路下，特异性地针对肿瘤细胞中某种蛋白分子，或某个核苷酸片段，或某种基因产物而产生疗效。由于此类药物分子量较小，不属于蛋白质多肽类大分子化合物，也称为小分子靶向药物。

　　目前小分子靶向药物主要是针对酪氨酸激酶、表皮生长因子受体等细胞信号传导链条中的环节产生作用，阻断细胞活动信号的传递，从而抑制细胞生长，促进细胞死亡。

　　常见的新型靶向药物

　　近年来已有不少小分子靶向药物进入临床，同时还有一些正在进行上市前的临床试验。目前临床常见的小分子靶向药物有以下几种。

　　单一靶点的抗肿瘤小分子药物

　　单一激酶靶点的抗肿瘤小分子化合物类药物是抗肿瘤小分子化合物类药物临床应用最早、最成功的例子。

　　甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate，Gleevec，格列卫）

　　伊马替尼，商品名格列卫，系诺华公司产品，是靶向治疗最成功的范例。该药特异性靶向酪氨酸激酶，是第一个特异定位于分子改变的抗癌药物，对慢性髓性白血病（CML）有卓越疗效，2001年被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，审批时间不足3个月，创下历史纪录。

　　本品还能抑制干细胞生长因子（SCF）受体c-Kit和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶活性，2002年FDA批准用于治疗转移或不可切除的GIST，也取得令人满意的疗效。

　　目前国内伊马替尼应用已有多年，疗效为临床肯定。伊马替尼的不良反应多数为轻至中度，主要症状为水肿（体液潴留）、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。

　　吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙）

　　吉非替尼是一种口服的表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。2003年FDA批准用于含铂化疗后进展的非小细胞肺癌（NSCLC）二、三线治疗，还可用于治疗其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌等。

　　本品在各种肿瘤病人中进行的临床试验显示其具有较好的临床效果和良好的耐受性，对单药治疗铂类为主化疗失败的NSCLC患者的有效率为19.0%。

　　厄洛替尼（Erlotinib，商品名Tarceva，特罗凯）

　　厄洛替尼是一种新型的低分子质量的喹唑啉类化合物，其作用机制与吉非替尼基本相同，可选择性抑制EGFR相关的激酶活性及细胞内磷酸化过程，从而抑制下游信号传导通路，拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用，阻断肿瘤细胞生长。

　　厄洛替尼可使患者显著延长生存，是第一个也是唯一能延长晚期非小细胞肺癌患者生存的EGFR靶向药物。2004年FDA批准厄洛替尼上市，用于治疗至少接受过1种化疗方案失败的局部进展期或转移性NSCLC。目前，厄洛替尼一线治疗晚期NSCLC也受到广泛关注。有报道厄罗替尼在晚期胰腺癌治疗上也显示出一定的疗效。

　　厄洛替尼的主要不良反应为皮疹，且皮疹可以预示厄洛替尼有效性持续的时间。

　　多靶点抗肿瘤的小分子化合物类

　　单一靶点的小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性。大多数实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程，阻断一个受体或靶位不一定能阻断所有细胞信号传导。多激酶靶点药物简化了治疗程序，是肿瘤靶向治疗药物一种新的发展方向。

　　索拉菲尼（Sorafenib，Nexavar，多吉美）

　　索拉非尼是一种新型小分子口服多激酶抑制剂，于2005年被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年在中国上市。索拉菲尼是c－RAF激酶抑制剂，还能抑制VEGF受体的酪氨酸激酶活性。可通过阻断细胞信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖，又可通过作用于VEGFR抑制新生血管的形成，因此被称为多激酶抑制药，具有双重抗肿瘤作用。

　　一项纳入903例晚期肾细胞癌病人的全球多中心临床研究结果表明，治疗组和对照组疾病无进展生存期分别为55和28个月，索拉菲尼组病人总体生存获39%的改善，死亡风险降低28%。

　　索拉菲尼与治疗有关的不良反应包括腹泻、疲劳、手足综合征、恶心、瘙痒、高血压、呕吐与厌食等。

　　舒尼替尼（Sunitinib，Sutent，索坦）

　　舒尼替尼是抑制c－Kit活性的酪氨酸激酶抑制剂的有力候选者，2006年被FDA批准作为肾细胞癌及伊马替尼耐药的进展期胃肠问质瘤的治疗药物。

　　最近发现，舒尼替尼对有酪氨酸激酶变异的血液系统肿瘤患者有较好的治疗效果。舒尼替尼与RAD001（Rapamycin类似物，可增强舒尼替尼抑制白血病细胞复制的作用）联合使用很有希望成为白血病、淋巴瘤的治疗方案。

　　舒尼替尼不良反应较多，包括乏力、手足皮肤反应、腹泻、肝损害、高血压等。

　　拉帕替尼（Lapatinib，商品名Tykerb）

　　拉帕替尼是葛兰素史克公司研发的一种新型的小分子靶向双重酪氨酸激酶抑制剂，于2007年被FDA批准上市，与卡培他滨联合用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者。与已批准上市的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗（赫赛汀）的作用机制不同，可用于曲妥珠单抗疗效不明显的部分HER2阳性乳癌患者。拉帕替尼是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果。

　　在本品与卡培他滨联合治疗中，不良反应包括胃肠道反应、皮肤反应和疲劳，其中腹泻是导致治疗终止最常见的不良反应。

　　新型靶向抗肿瘤药物的治疗特点

　　新型靶向药物具有高选择、低毒和高治疗指数等特点，可长期用药，从而有可能使恶性肿瘤转化为一种类似于高血压、糖尿病的慢性病。通过与传统治疗手段有机结合，分子靶向治疗会可以进一步改善对化疗敏感的肿瘤患者的预后，而对化疗不敏感的肿瘤，分子靶向治疗则可以提供新的治疗机会。新型靶向药物与传统化疗药物相比，有很多不同之处。

　　口服给药，使用方便

　　这些药物均为小分子化合物，可口服吸收，不需要采取注射等手段给药，患者可在家中自行服药，使用方便，生活质量高。

　　毒副作用低

　　新型靶向药物毒副作用明显低于传统化疗药物，长期使用耐受性好，多数患者可长期用药，获得较好的治疗效果。

　　个体差异大

　　因为新型靶向药物是特异性地针对酶、受体等靶目标产生作用，而不同的个体和疾病可以有不同的基因和表达情况，可产生不同的疗效和不良反应，因此在治疗中可表现为较大的个体差异。

　　疗效持续，可长期用药

　　传统化疗药物对肿瘤细胞以杀伤为主，在治疗上采取脉冲式的阶段治疗，而新型靶向药物的作用机理以抑制肿瘤细胞生长为主，在治疗上采取持续维持治疗，以控制肿瘤发展为主，在疗效满意的情况下，可长期持续用药。

　　新型靶向抗肿瘤药物的治疗策略

　　目前多种新型靶向抗肿瘤药物在治疗费用上都非常昂贵，每月花费普遍以万为单位，有的甚至达十万元，对多数肿瘤患者都是非常沉重的负担。因此要在能够承担的经济负担内获得最好的治疗效果，把握适当的治疗策略非常重要。

　　有的放矢

　　各种药物都有管理部门（包括美国FDA，中国药品监督管理局SFDA等）批准的适应证范围，其次，根据文献，也有用于其他肿瘤治疗的报道。要使用这些药物，必须以官方批准的适应证和有文献报道的肿瘤类别为依据，否则盲目使用，很难获得预期的效果。

　　同时，有些药物对肿瘤的具体生化指标有要求，如果不符合要求，获得疗效的机会较小。

　　试探性用药

　　由于此类药物治疗费用很高，而治疗效果因人而异，因此可以先试验性的服用一个两个月，然后观察疗效和不良反应，再与医师商讨是否需要继续治疗。

　　积极寻找参加临床试验的机会

　　由于新型靶向药物多数刚问世不久，临床上常常开展一些相关的临床研究试验，在符合条件的前提下，参加此类试验一般可以免费使用药物，大大节约治疗费用。

　　规范治疗，积极治疗

　　由于需要患者自行服药，病患应注意一定要按医嘱适时用药，不能凭自己主观变动服药剂量、时间等。遇到不良反应，可及时与医师联系处理，不要试图“挺”过去。同时，肿瘤治疗是一个长期过程，患者也务必树立信心，坚持治疗，这样才能取得预期的疗效。

　　目前新型靶向抗肿瘤药物正在快速发展中，为肿瘤治疗开辟了广阔前景。对于医务人员来说，通过掌握新型药品的特点，采取适当的治疗策略，可以在有限的条件下为患者带来更多的治疗机会。