病原相关分子模式(PAMPs)是病原体表面上的保守基序,能够被天然免疫细胞(例如Kupffer细胞)表面的模式识别受体(PRRs)所识别,从而启动天然免疫应答。PRRs主要包括Toll样受体(TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)和RIG-I样受体(RLRs),它们都能识别细菌和病毒,TLRs还能识别真菌和原虫。
HBV、HCV感染、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者常伴有低水平内毒素血症,可以激活Kupffer细胞的TLR4,从而激活NF-KB和JNK通路;NF-KB再激活TNFa从而促进肿瘤细胞增殖,JNK通路通过调控基质金属蛋白酶和周期索从而促进肿瘤增殖。
损伤/危险相关分子模式(DAMPs)也是一类天然的警报信号,能够触发和放大针对炎症、细胞死亡、肿瘤转移等有害事件的免疫应答。例如,属于DAMPs家族的高迁移率族蛋白B1(HMGBI)是从坏死肿瘤细胞裂解被动释放或从肿瘤部位的巨噬细胞或肝细胞主动分泌出来的一种DNA结合蛋白,它可以调控对肿瘤发生有重要作用的基因(如E选择素、TNFα、胰岛素受体基因)的转录。
在多种肿瘤的发生发展中,炎症和肿瘤转化调节网络存在重叠。例如,IL-6和TNFα是急性炎性细胞因子,其水平在肝硬化和HCC组织中也升高。有研究报道IL-6和TNFα能够分别启动转录因子STAT3和NF-KB,从而调控下游基因的表达。STAT3是重要的驱动癌基因(driveroncogene),通常处于非活化状态,IL-6可将其激活从而促进肿瘤细胞的转化和存活。
NF-KB是许多促炎细胞因子(如TNFa、IL-1及TLRs)的细胞内效应分子,在许多肿瘤中高度活化。在肝脏实质细胞中NF-KB的功能是促进肝实质细胞的存活、诱导表达有利于肿瘤细胞生长的IL-6和TNFd。在非实质细胞中其功能主要是促进肿瘤的进展。
目前认为转化生长因子β(TGFβ)通路在HCC发生中起关键作用。TGFβ在纤维化、肝硬化及HCC发生发展中的作用较为复杂,在不同阶段可能有不同作用。有研究发现,在转基因小鼠模型中,敲除TGFβ受体2(TGFBR2)从而阻断TGFB的信号通路,可以抑制由于p53功能缺失所致的HCC发生;但用TGFβ处理体外培养中的HCC细胞系(有p53突变但仍表达TGFBR2),也能抑制其生长。
一些文献显示,与正常人相比,TGFβ的表达在肝硬化中明显升高,但在HCC中明显降低。有人对这种结果进行如下解释:肝硬化时,在有抑癌基因p53突变的情况下,上调的TGFβ可能促进了新发生癌细胞的转化和生长;而在已经发生HCC者,肿瘤细胞通过下调自身TGFβ受体及微环境中TGFβ的表达,从而逃避TGFβ对其生长的抑制作用。
对于TGFβ的上述不同作用,可以理解为:在急性炎症时,TGFβ通过介导Smad3信号通路从而终止肝细胞的增殖;但在慢性炎症时,促炎细胞因子的长期刺激使Smad2/3的磷酸化状态发生了改变,导致促进增殖和促进纤维化的信号途径持续活化,因而有利于肿瘤细胞的转化和生长。
感染、应激等各种有害因子和事件通过PAMPs、DAMPs等分子模式可被天然免疫细胞表面的模式识别受体(如TLRs)所识别,从而激活一系列天然或获得免疫细胞、细胞因子及炎症信号通路。而炎症时的氧化应激可通过修饰蛋白、脂类及氨基酸来改变细胞的结构和功能。
持续激活的炎症通路不仅可以导致肝纤维化和肝硬化,而且还可通过诟控肿瘤相关的基因表达来影响肝细胞和免疫细胞的衰老、自噬、凋亡及增殖,最终促进细胞转化和癌变。但目前尚不清楚是否存在导致肿瘤发生的特异性炎症通路,抑或慢性炎症只是作为肿瘤发生的非特异性背景。
目前预防HCC的最有效手段仍是针对慢性肝病的病因治疗,例如针对慢性乙型肝炎/丙型肝炎的抗病毒治疗,酒精性肝病患者需戒酒,针对自身免疫性肝炎的免疫抑制治疗。可喜的是,已有通过TLR激动剂/拮抗剂或微小RNA(miRNA)来调控机体的天然免疫来治疗乙型肝炎/丙型肝炎或HCC的研究报道。因此,我们期望未来能够通过干预或调控慢性炎症通路来治疗肝纤维化和肝硬化,从而预防HCC的发生。
适应于腰痛、颈肩腕综合征、肩周炎和变形性关节炎。
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健客价: ¥698