慢性肝脏炎症与原发性肝细胞癌（上）

　　深入研究慢性肝脏炎症与HCC的关系有助于理解HCC的发生机制和探寻可能的干预、治疗靶点。

　　许多流行病学研究和临床观察表明，除少数慢性HBV感染可以直接发展为原发性肝细胞癌(HCC)外，绝大部分慢性病毒性肝炎(特别是HCV感染)、自身免疫性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病均是经过慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化阶段才发展为原发性HCC的。因此，深入研究慢性肝脏炎症与HCC的关系有助于理解HCC的发生机制和探寻可能的干预、治疗靶点。

　　肝脏是人体最大的内脏器官，其主要功能是调节全身的物质代谢和能量代谢，同时也是重要的免疫器官。除肝细胞、胆管上皮细胞、血窦内皮细胞、星状细胞外，肝脏中还有Kupffer细胞、树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、淋巴细胞等诸多免疫细胞。

　　由于肝脏主要由门静脉系统供血，其压力低、血流慢，因而血液中的各种免疫细胞有机会在肝脏中相互作用。肝脏接受来自肠道门静脉的血液，因而经常暴露于各种外来抗原物质，而肝脏中丰富的天然免疫和获得性免疫细胞能够产生适度的免疫应答来发挥识别、监视和清除有害抗原的功能；同时人体通过精细的调控机制使肝脏内免疫系统不至于被过度激活，以保证营养需求和内环境稳定。

　　像任何事物一样，对机体来说炎症也是双刃剑。一方面，炎症是器官组织针对各种有害因素的防御手段或修复反应，其生理意义在于限制损伤范围、愈合损伤、清除病原、恢复实质细胞容量。但另一方面，持续的炎症会破坏组织完整性、染色体稳定性，促进凋亡、增生和癌变。因此，国外有学者将慢性炎症微环境称为恶性肿瘤发生的第7个里程碑事件。

　　许多感染性(肝炎病毒等)及非感染性(酒精及肥胖等)因素均可导致肝脏的炎症。肝脏炎症的病理组织学特征包括肝实质细胞变性、凋亡、坏死、再生，及免疫/炎性细胞浸润、血管增生、基质沉积等。如果病原体(甲型或戊型肝炎病毒)或其他有害因素(药物、酒精)被及时清除或消除，炎症会随之消退，此即所谓急性肝炎。

　　如果肝脏炎症持续存在6个月以上，一般被称为慢性肝炎。慢性肝炎的重要病理学特点之一是在炎症坏死的基础上，伴有明显的胶原等纤维结缔组织增生，即纤维化；如果进一步产生肝小叶结构破坏，则形成肝硬化。目前国内外学界均认为，慢性肝炎及其所致的肝纤维化和肝硬化是发生HCC的最重要危险因素，但炎症反应/免疫应答在HCC发生中的具体作用尚未完全阐明。

　　天然免疫系统主要包括巨噬细胞、Kuppfer细胞、DC、NK细胞、NKT细胞等，是机体的第一道防线。天然免疫系统不仅能够促进血管形成、修复损伤，而且能对组织损伤信息进行识别分析并传递给获得性免疫系统。早期的研究发现，肿瘤组织中可有多种天然免疫细胞浸润，认为这些细胞具有促进肿瘤发生发展的作用。而最近的研究显示其作用更为复杂，在不同组织细胞或细胞外基质环境以及疾病发展的不同阶段，免疫细胞可能起不同甚至完全相反的作用。

　　例如肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)在缺氧的区域或基质中可促进肿瘤的发生和发展，而在肿瘤细胞巢中又可能对肿瘤有抑制作用。DC是专职抗原递呈细胞，在激活获得性免疫系统中起关键作用。早期研究发现肿瘤中有DC浸润的患者存活期较长，但后来研究发现不同亚型及成熟阶段的DC在肿瘤发生发展中的作用不同。动物实验表明，四氯化碳所致的肝硬化，NKT细胞均丢失，提示正常的肝脏组织结构对于维持正常NK细胞和NKT细胞非常重要。

　　有研究发现，在HCV所致肝硬化和HCC中，外周血和肝脏中NK细胞和NKT细胞的数量和抗肿瘤活性均降低。获得性免疫细胞主要为各种淋巴细胞。越来越多研究显示，T淋巴细胞的亚型、密度及浸润部位与肿瘤患者的预后有较大关系。例如，肿瘤细胞巢中有表达颗粒酶的CD8+T细胞(即细胞毒T细胞，CTL)浸润者预后较好。进一步研究发现，CD4+Th1细胞能够增强CTL的抗肿瘤作用，而CD4+调节性T细胞(Treg)减弱CTL的抗肿瘤作用。

　　因此，有学者认为肿瘤组织中CTL和Treg的比值比单一的细胞数量有更好的预测价值。B淋巴细胞能够产生针对肿瘤抗原的自身抗体，一般来说，肿瘤中B淋巴细胞浸润多不明显，研究显示这些针对肿瘤抗原的自身抗体不仅没有保护作用，而且和预后不良有关，其作用机制可能是通过抗体或免疫复合物的沉积促进了局部的炎症反应，或者B淋巴细胞直接抑制了Th1免疫应答。（未完待续）