早期肺癌辅助治疗和新辅助治疗研究系列

　　在肺癌治疗的漫漫历史长河中，如果说哪种治疗策略命运多舛，可能非辅助化疗莫属：时而曙光初现，时而万马齐喑；时而山穷水尽，时而柳暗花明。辅助化疗刚刚奠定其江湖地位，又遭遇了个体化治疗的浪潮，何去何从值得思量。而新辅助化疗的价值如何，更需要进一步探讨。

　　一、BMJ1995年化疗在非小细胞肺癌疗效的meta分析——辅助化疗的曙光

　　早期肺癌即使完全切除术后，5年生存率也只有约40%左右。早在上世纪60年代，就有随机对照试验研究早期非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的价值，从第1代的化疗药物环磷酰胺到第2代的化疗药物如顺铂等。1995年BMJ发表的里程碑式的meta分析显示[1]：就辅助化疗而言，如果是烷化剂，不但没有好处，而且会增加死亡的风险，5年生存率降低5%，而接受更加现代的含顺铂化疗方案，5年生存率可以提高5%（p=0.08）。虽然没有统计学差异，但早期非小细胞肺癌完全切除术后，辅助化疗的价值露出一丝曙光。从那时开始，数个大型的III期临床研究开始探讨含铂化疗方案的作用。

　　二、IALT（InternationalAdjuvantLungTrail）——辅助化疗地位的奠定和疑虑

　　2000－2004年发表的三个有关辅助化疗的随机对照研究犹如当头一棒，含铂化疗方案并不能提高生存率[2-4]，似乎辅助化疗再次进入山穷水尽的地步。而2004年IALT发表的国际多中心随机对照研究迅速扭转了辅助化疗万马齐喑的局面[5]，这项研究计划入组3300例患者，由于入组速度慢而提早结束，最终入组人数多达1867名，也是目前公开发表的入组人数最多的辅助化疗研究。完全切除术后的I-III期非小细胞肺癌患者随机分配到观察组和辅助化疗组，辅助化疗方案为长春碱类或VP-16加顺铂，中位随访56个月后，与单纯手术相比，术后接受含铂辅助化疗能减少14%的死亡风险，5年生存率提高4.1%。亚组分析显示II-III期能从辅助化疗中获益，而I期患者不能获益。随着这项大型随机对照研究的发表，首先确认辅助化疗能提高早期非小细胞肺癌完全切除后患者的5年生存率，第二，提出辅助化疗不能使I期肺癌获益。随后发表的JBR.10、ANITA（AdjuvantNavelbineInternationalTrialistAssociation）和GALGB9633研究（美国癌CancerandLeukemiaGroupB）的研究以及基于个人资料的LACE（LungCancerCisplatinEvalution）meta分析同样证实以上两点[6-9]。

　　随着2004年以来IALT等研究的公布，辅助化疗逐渐奠定在肺癌中的江湖地位。目前，辅助化疗已经成为II-III期完全切除的非小细胞肺癌的标准治疗。然而仍有部分II-III患者即使不接受辅助化疗也能长期生存，因此这些患者实际是处于“陪治”状态。生物标志物能否预测辅助治疗的疗效？ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementationGroup1，切割修复交互酶1）是与DNA修复有关的酶，而顺铂主要通过损伤DNA起作用。回顾性分析IALT研究中的肿瘤标本，研究发现ERCC1表达阳性的患者5年生存率更长（46%对39%，p=0.009），但是不能从辅助化疗中获益，而ERCC1阴性的患者能从辅助化疗中受益（5年生存率分别为47%和39%，p=0.002）。其它的分子标志物，如?-TubulinIII、p27、p53显示出一定的预测价值。由于这些研究都是回顾性研究，还需要前瞻性的研究进行验证[10]。

　　IALT的故事似乎已经结束，然而随访7.5年以后，与观察组相比，辅助化疗的生存优势消失（HR0.91，p=0.10）[11]。其原因与辅助化疗组更多非肿瘤死亡有关。而JBR.10随访9.3年后，辅助化疗仍能获益，由于此研究辅助化疗方案全部采用第三代化疗药物长春瑞滨和顺铂，其原因是否与此有关不得而知。

　　三、NATCH研究——有远见的研究，阴性的结果

　　多个研究包括LACE的Meta分析证实含顺铂辅助化疗能提高完全切除术后早期非小细胞肺癌的生存率。然而术后辅助化疗的依从率只有大约60%。新辅助化疗可以减少微转移，减轻肿瘤负荷和评估化疗的疗效。在辅助化疗地位还没有确定的2000年，NATCH研究就非常有远见地开始探讨新辅助与辅助化疗在早期非小细胞肺癌中的地位。这个Ⅲ期研究将624例Ⅰ~ⅢA期（T3N1）患者随机分为单独手术组（212例）、先3周期紫杉醇+卡铂新辅助化疗再手术的新辅助化疗组（201例）及先手术再行3周期同样方案的辅助化疗组（211例）。主要终点指标是无病生存期。结果显示新辅助化疗组中97%的患者能开始计划的化疗，而辅助化疗组只有66.2%。然而5年无病生存期在新辅助化疗组、辅助化疗组和单独手术组分别为38.3%、36.6%和34.1%，虽显示出一定的趋势，但差异没有统计学意义[12]。

　　此研究不但没有证实新辅助化疗的作用，而且大家公认的辅助化疗也没有疗效。可以说是良好的研究设计，差的结果。果真如此吗？首先入组的患者中75.1%为临床分期Ⅰ期，49.8%为病理分期Ⅰ期，而这些患者不能从含铂的辅助化疗中获益；其次研究设计时期望的无病生存期的差异为15%，远超过我们现在通常认为的大约5%，因此没有足够的功效得出阳性结果；再者化疗方案含卡铂，有效性可能不如顺铂。因此设计上的严重缺陷，得出阴性结果也就不足为奇。虽然这是个阴性的结果，但通过研究我们能得出新辅助化疗的依从性更高的结论。将来仍需要新辅助化疗与辅助化疗的头对头研究来确认新辅助化疗的地位，并探讨何类患者更能从新辅助或辅助化疗中获益。

　　四、JBR.19——夭折的辅助靶向治疗研究

　　由于化疗是细胞毒性药物，对肿瘤细胞与正常细胞“通杀”，随着对肿瘤生物学认识的深入，TKI靶向治疗药物在非小细胞肺癌中的价值越发的引人注目。2009年，新英格兰医学杂志（NEJM）发表的IPASS研究又是一项里程碑式的研究，靶向治疗的大幕开始徐徐拉开。随着靶向治疗在晚期肺癌中治疗地位的确认，TKI能否用于辅助治疗？BR.19在IB-IIIA期完全切除术后的非小细胞肺癌中，随机接受吉非替尼或安慰剂，由于辅助治疗有效，临床研究早期终止，最后实际入组503例，其中21%患者有突变，但研究显示有突变的患者并不能从吉非替尼辅助治疗中获益[13]。因为此研究的设计有一定的缺陷，例如大部分为Ib期患者，有突变的患者少，服用吉非替尼的中位时间短，而远远没达到研究计划的2年。因此这项靶向辅助治疗的研究更像一项半路夭折的研究，需要更加设计严谨的研究加以验证辅助靶向治疗的价值。

　　从1995年发布的meta分析开始，辅助靶向治疗露出曙光，在随后10多年的研究中，确认了辅助化疗在II,III期非小细胞肺癌完全切除术后中的价值。解决问题的同时，新的问题又再出现，如果进一步提高辅助化疗的疗效，减少陪治现象？如何鉴别容易复发的I期肺癌？TKI在靶向人群中的作用？如何选择辅助或新辅助化疗？从辅助化疗的研究历程来看，医学问题丝丝相扣，层出不穷，没有最佳，只要更佳，而这也是现代医学魅力之所在吧！