肺癌免疫哨卡治疗的现状和未来

　　肿瘤在发生、发展过程中伴随着大量的遗传学和表观遗传学的变异，产生大量的新抗原，使得机体免疫系统能够区分癌组织与正常组织，从而激活抗肿瘤免疫。T细胞是机体抗肿瘤免疫的主攻手，CD8+T细胞负责特异性识别抗原肽并杀灭抗原表达细胞，CD4+T细胞能分泌多种细胞因子来调节特异性和非特异性免疫应答。T细胞免疫应答的强度主要依靠T细胞受体对肿瘤抗原的识别，通过共刺激信号和抑制信号维持动态平衡[1]。因此，无论是共刺激信号激动剂还是抑制信号拮抗剂均能增强抗原特异性T细胞免疫应答，成为临床药物研发的焦点。

　　免疫哨卡是指一系列的免疫抑制分子。正常情况下，免疫哨卡对于维持自身免疫耐受，避免免疫系统在对抗病原性感染时对自身器官的攻击起到重要作用。而肺癌正是通过免疫哨卡蛋白表达失调来实现免疫逃避的。通过阻断免疫哨卡，恢复机体自身抗肿瘤免疫应答，借助机体免疫功能来清除体内癌细胞一直是肿瘤学家和肿瘤患者的梦想。目前，在肺癌中最重要的两个免疫哨卡分子是T淋巴细胞抗原-4（cytotoxicT-lymphocyteantigen-4，CTLA-4）和程序性死亡-1（programmeddeath-1，PD-1）。CTLA-4的主要作用是与共刺激分子CD28竞争性结合抗原呈递细胞表面的CD80/86抑制T细胞的增殖和活化。调节性T细胞(Treg)也能通过上调T细胞表面的CTLA-4表达而抑制T细胞活化。和CTLA-4类似，活化的T细胞表面也表达另外一种PD-1受体，PD-1受体可以和两种配体（PDL-1和PDL-2）结合，提供T细胞活化的抑制信号[2]。

　　现今针对CTLA-4的抑制剂主要有Ipilimumab和Tremelimumab两种，针对PD-1受体的拮抗剂有PD-1单抗和PDL-1单抗，前者的代表药物有Nivolumab和Pembrolizumab，后者的代表药物有MPDL3280A、MEDI-4736和BMS-936559[3]。在一项多中心随机Ⅲ期临床试验中，研究者比较Ipilimumab同步或序贯紫杉醇/卡铂对比紫杉醇/卡铂一线治疗NSCLC（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者的疗效和安全性，主要终点指标是免疫相关无进展生存期(immunerelatedprogression-freesurial，irPFS)，结果发现序贯用药组对比安慰剂组中位irPFS分别为5.7个月和4.6个月（风险比0.67,P=0.05），总生存期分别为12.2个月和8.3个月，差异无统计学意义，两组的疾病缓解率分别为32%和14%，但同步组与单独化疗组比较，上述各项指标差异均无统计学意义[4]。另一项同样方案针对进展期小细胞肺癌的Ⅱ期临床也得出类似的结论。究其原因可能有以下几点：（1）化疗本身能抑制免疫，同步化疗抵消了CTLA-4单抗的效果；（2）化疗破坏肿瘤细胞能引起肿瘤和间质崩解，暴露新抗原，引发炎症反应，有利于激活免疫应答。探讨Ipilimumab序贯化疗方案治疗肺鳞癌和广泛期小细胞肺癌的大规模Ⅲ期临床研究目前正在进行之中[5]。2015年ASCO会议上报道了PD-1/PDL-1抑制剂治疗肺癌的结果，CheckMate057试验结果显示，Nivolumab是第一个在非鳞NSCLC二线治疗中对比多西紫杉醇显示出生存优势的PD-1单抗。不仅客观缓解率显著提高，死亡风险也降低27%[6]。另外一项CheckMate017试验同样发现Nivolumab在晚期肺鳞癌二线治疗中疗效优于目前的标准方案多西紫杉醇，死亡风险降低41%[7]。其他的药物如Pembrolizumab、MPDL3280A也取得类似的阳性结果[8]。

　　虽然免疫哨卡抑制剂在肺癌治疗中治疗一路攻城拔寨，取得一个又一个的阳性结果，然而试验数据也揭示，实际上只有20%左右的患者能真正从免疫治疗中获益[8]。许多研究都在探寻预测免疫哨卡治疗疗效的生物标志物，但是由于免疫应答的复杂性使得这个过程显得异常曲折。肿瘤细胞表面表达PDL-1能直接与T细胞表面的PD-1结合，抑制肿瘤浸润性细胞毒T细胞的活化，从而关闭抗肿瘤免疫应答，因此PDL-1表达被认为是一个最重要的预测标志物。2012年Topalian首次发现在42例接受Nivolumab治疗的实体瘤患者中，肿瘤细胞表达PDL-1的患者中有36%的患者获得客观缓解，而PDL-1阴性的患者中无一例缓解。在CheckMate057二线比较Nivolumab和多西紫杉醇治疗非鳞NSCLC的Ⅲ临床试验中，结果也发现PDL-1阳性的患者缓解率3倍于PDL-1阴性的患者。在另外一项MPDL3280A治疗NSCLC的Ⅰ期临床试验中，研究者发现PDL-1高表达的患者（IHC=3）与PDL-1中表达的患者（IHC2/3）客观缓解率分别为83%和48%，提示MPDL3280A的客观有效率随着PDL-1的表达水平升高也相应提高[10]。然而在CheckMate017比较Nivolumab和多西紫杉醇二线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期临床试验中，却发现PDL-1的表达与缓解率无关[7]。针对这些结果的不一致，可能的原因有以下几种：（1）与EGFR突变、ALK融合等肿瘤细胞分子事件相对稳定不同，免疫应答过程复杂，PDL-1的表达受到肿瘤微环境的影响。（2）各个临床试验中采用的免疫组化抗体不同，可能导致结果偏差。（3）这些临床试验大多是采用初诊时的肿瘤组织进行PDL-1检测，可能会受到后续治疗的影响。（4）PDL-1表达的异质性等。肺癌也是一个与烟草暴露和环境污染相关的癌种，体细胞突变频率较高，测序结果发现平均每个肺癌个体存在约200多种非同义突变。既往有研究者提出，突变负荷高的患者更能从免疫治疗中获益。其假设的理论基础在于，体细胞突变肿瘤能产生新的肿瘤抗原继而被免疫细胞识别。Rizvi在一项Pembrolizumab治疗NSCLC的临床试验中发现，高的非同义突变量预示Pembrolizumab效果更优[11]。正如EGFR突变的发现，靶向治疗预测因子的探寻之路都异常曲折，免疫靶向治疗更是如此。肿瘤细胞，免疫细胞，各种细胞因子之间的交错复杂。因此，需要进一步的前瞻试验明确PDL-1表达与抗PD-1/PDL-1治疗疗效之间的关系，以及如何进一步探寻预测免疫靶向治疗疗效的生物标志物。另外，免疫哨卡抑制剂治疗的疗效判定；免疫哨卡治疗的应用时机；免疫哨卡抑制剂与化疗、靶向治疗、抗血管药物以及免疫哨卡抑制剂之间的联合；免疫哨卡抑制剂的毒性管理都是未来值得进一步研究的所在。