饮食因素影响结直肠癌发生的研究进展

　　尽管既往我国该病的发生率远低于西方发达国家，然近40年来，随着经济的突飞猛进、国民生活习惯和饮食结构的改变及老龄化进程的加快，我国CRC的发病率和病死率呈明显上升趋势。CRC已成为危害我国居民健康的主要恶性肿瘤之一，给社会经济及医疗事业带来了沉重的负担。

　　结直肠癌多为散发，其中70%-90%的结直肠癌与饮食因素相关。大量移民流行病学和病因学研究认为，东西方结直肠癌发病率的差异主要是源于饮食营养因素。因此，饮食最优化将有利于防治大多数结直肠癌的发生。

　　一、红肉及肉制品

　　红肉及肉制品在CRC发病中的作用已被肯定。2011年的1份荟萃分析汇总了1966年至2011年3月的所有前瞻性队列研究，表明红肉及肉制品可提升CRC风险，且该作用存在剂量效应，即每增加100g/d的红肉摄人将增加29%的CRC发生风险，而每增加50g/d的肉制品摄人将提升21%的患病概率，其中男性中该相关性尤其显著。

　　因此，世界癌症研究基金会-美国癌症研究会(WCRF-AICR)建议每周红肉的食用量不应超过500g，同时避免食用腌制及熏制的肉类。肉类导致CRC发生的原因，大致可归结于下述因素。

　　1．动物源性脂肪：由130000人参与的大型研究显示，低动物源性脂肪摄人能降低20%的CRC发生风险。同时动物源性脂肪摄人与CRC发生率可能存在剂量效应。我国亦有报道：结肠癌组脂肪摄取量显著高于对照组，在调整可疑混杂因素的影响后，高脂肪摄取量显著增加CRC的发病风险。

　　饱和脂肪的致癌作用可能是通过脂肪酸及其他氧化产物产生的。脂肪摄入量的增加导致胆固醇和胆汁酸生成增多，二者进入大肠腔内后，以厌氧菌为主的大肠菌群可将其转变氧化胆汁酸等代谢产物，在体内转化为致癌物质，如脱氧胆酸和石胆酸等，从而对大肠隐窝上皮细胞产生细胞毒作用，并造成不可修复的DNA损伤。

　　脂肪酸，尤其在其离子状态下，能够通过产生前列腺素E2引起肠道炎症反应，诱导并活化鸟氨酸脱羧酶，并改变肠道菌群的组成，使摄人的脂肪更易形成脱氧胆酸等氧化致癌物质，并能引起大肠黏膜非特异性损伤和上皮细胞增生，诱发CRC。

　　脂肪代谢还可能产生游离胺、苯酚，损伤肠道黏膜，但是上述物质与CRC的关系尚缺乏明确的证据支持。除外饱和脂肪酸，高脂肪饮食还能导致肥胖，从而产生胰岛素抵抗，并使血液成分产生诸多改变。而糖尿病和肥胖是CRC发生的独立危险因素。

　　2．血红素：很多流行病学及动物实验均表明，红肉中的亚铁血红素摄入量增加将提升罹患结肠癌的概率。其可能的机制为，亚铁血红素通过血红素加氧酶产生了双氧水，从而引发了DNA损伤以及结肠上皮细胞的增殖异常。此外，血红蛋白可通过产生血红素，增强脂肪酸本身及亚硝基的损害作用。

　　3．毒性物质：红肉和肉制品都富含亚硝基化合物，从而会对DNA造成损伤，且高温烹制的红肉，会产生大量可致细胞变异的杂环氨基酸，也能够改变胆汁酸的正常合成分泌，并使肠道菌群分布发生变化，造成肿瘤易生的环境。

　　二、纤维素及总碳水化合物

　　WCRF-AICR已将纤维素正式确认为CRC发生的影响因素，并认为每天食用10g膳食纤维将降低CRC发生率10%。欧洲大型流行病学研究表明膳食纤维的摄入与大肠癌的发病呈负相关，且与膳食纤维的来源无关。膳食纤维可以增加排便次数及排便量，并能与某些大分子营养物质结合，从而在减少粪便积蓄时间的同时减少肠腔与致癌物质的接触时间及接触量。

　　同时，纤维素能增加β氧化及脂质直接生成途径中的代谢关键酶，如甘油三酯脂肪酶、乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶等，从而降低血脂，减少胆固醇合成并增加胆汁中胆固醇的排泄。纤维素还在免疫系统及炎症控制方面起到积极作用，并能改变肠道菌群，从多方面改变了宿主的代谢，包括增加胆汁酸的解离，产生更多短链脂肪酸。

　　但不得不指出，富含纤维素的水果、蔬菜及豆类等常伴有其他多种可能的抑癌物质，这可能影响对纤维素单一因素的研究结果。此外，不同类型及来源的纤维素也可能存在不同的作用效果。

　　总碳水化合物是否是CRC发生的危险因素，目前尚无统一结论。研究结果的不确定性可能与碳水化合物的种类及摄人量相关，目前尚不能确定不同的碳水化合物种类对于CRC的发生率是否有不同影响。此外，碳水化合物可提升血糖及血C肽水平，因而可能提高结直肠癌的发生率。

　　三、饮品

　　1．饮酒：有不少观察性研究表明，过量饮酒将明显提高CRC的发病率，且在男性中相关性更强。有荟萃分析显示，中度饮酒（>1-4杯/d）和大量饮酒（>4杯/d）相对于非饮酒者或是偶尔饮酒者，将分别提高CRC发生率21%和52%；而在女性中，中度饮酒仅增加8%的CRC发病率。

　　这可能与不同性别间平均饮酒量差异相关，也可能因为男女在酒精代谢方面确实存在差异。酒精诱发CRC形成可能借由以下途径：(1)乙醇会先被氧化成乙醛，从而形成一些DNA加合物，并导致基因毒性；(2)长期接触酒精会增加体内活性氧化产物含量，后者可抑制解毒相关酶，并通过其他途径产生次级氧化活性产物，从而作用于DNA和关键蛋白；(3)乙醇代谢会消耗体内的四氢叶酸酯，且过量的酒精会导致细胞的低甲基化。

　　可以说，酒精和CRC发病率受到食物中甲基供体含量的影响。高酒精摄人伴随低甲基饮食，较单纯高酒精摄人人群更易罹患CRC。这也侧面印证了酒精通过表观遗传改变导致肿瘤发生的假说。但目前还缺乏以甲基供体、性别和酒精摄人为联合危险因素的研究。

　　2．奶制品及钙：牛奶被认为可降低以结肠癌为主的CRC发病率。近期有荟萃分析显示，每天摄人4009奶制品的人群中结肠癌发生的RR为0.83(95%CI:O.78-0.88)。上述作用在男、女性中均存在。牛奶摄人与结肠癌发生率有非线性的负相关，并且在摄入量最高组，其保护作用最为明显。奶制品主要通过钙而产生保护作用。

　　近年的1篇包含3个随机队列研究的荟萃分析中，Carroll等发现不论是否合并食用其他微量营养素，每天摄入1200-2000mg的钙将使有结直肠息肉史的患者降低20%结直肠腺瘤的发生风险。该研究同时显示，钙摄入能延缓腺瘤发展。然而在没有CRC发生额外风险的人群中，没有证据显示补充钙能提供明显的益处：这也可能与低危险人群往往本身不缺乏钙相关。

　　目前推测钙在CRC发病中的保护作用可能源白以下方面：(1)钙能够与次级胆酸以及离子化的脂肪酸结合，形成惰性物质，减少后二者与肠腔的接触，并起到抗炎作用；(2)直接作用于细胞周期，减少细胞增殖，促进细胞分化，促进异变细胞凋亡。综上所述，低钙摄入者及CRC高危人群，应通过食用低饱和脂肪酸含量的奶制品，如低脂牛奶、奶酪或酸奶，以增加钙摄人。

　　3．咖啡：咖啡可降低CRC风险，但在现有的各研究结果中，其作用的力度差距很大。有研究表明，仅当调整吸烟及饮酒因素后，咖啡才在每天饮用4杯以上的女性中有微弱的保护作用；而另有报道则显示，咖啡对于CRC的发生呈明显负相关。一般认为咖啡因是CRC预防作用中的关键物质。

　　它能与机体内抗肿瘤细胞因子相互作用，从而能抑制肿瘤细胞DNA合成、抑制DNA潜在致死性修复、释放G2阻遏等，并由此降低肿瘤发病率。而咖啡中的绿原酸及消化纤维（包括类黑精），能增加结肠动力，维持肠腔抗氧化状态。

　　结合其他相关物质，咖啡能够防止细胞变异，抗氧化，减少胆汁酸分泌入结肠，并能通过咖啡醇及咖啡白酯消除多种致癌物质。咖啡还能影响肠道功能，如改变肠道菌群、排便习惯、维持肠腔内还原性环境。