蒽环类和紫杉烷类药物给药顺序影响早期乳腺癌疗效

　　研究要点：

　　既往研究已经证实，包含蒽环类或紫杉烷类药物在内的辅助化疗能改善早期乳腺癌患者的生存获益；

　　在接受新辅助治疗的乳腺癌患者中，在紫杉醇、表柔比星和环磷酰胺治疗的基础上额外增加吉西他滨治疗并不能改善她们的pCR；

　　但是如果在蒽环类药物使用之前首先应用紫杉烷类药物能改善她们的生存获益。

　　在过去的数十年中，蒽环类药物和紫杉烷类药物是乳腺癌患者的标准新辅助化疗方案。在本研究中，来自于Neo-tAnGo研究小组的HelenaMEarl等为了评估在紫杉醇、表柔比星和环磷酰胺治疗的基础上加用吉西他滨的有效性和安全性，以及评估表柔比星、环磷酰胺和紫杉醇的给药顺序（联合吉西他滨/不联合吉西他滨）对治疗有效性的影响而设计了相关研究，并将其研究结果发表在LancetOncol12月的在线期刊上。

　　本研究为随机、开放式标签、2×2析因3期临床研究（Neo-tAnGo），研究者所纳入的受试者为年龄在18岁及以上的女性、新确诊为乳腺癌（肿瘤直径>20mm），这些患者来自于英国的57个研究分中心。

　　研究者通过中央随机对照分配系统将符合上述标准的受试者进行随机分组，一组受试者接受表柔比星和环磷酰胺，继之以紫杉醇（联合/不联合吉西他滨），另一组受试者接受紫杉醇（联合/不联合吉西他滨）继之以表柔比星和环磷酰胺。每一组的受试者所接受的疗程都为4个。

　　本研究的主要终点事件为达到病理完全缓解（pCR）的患者，pCR被定义为在乳腺和腋淋巴结中没有发现浸润性肿瘤细胞。本研究在EudraCT(2004-002356-34)，ISRCTN(78234870)和ClinicalTrials.gov(NCT00070278)注册。

　　在2005年1月18日至2007年9月28日期间，研究者共随机纳入了831名受试者，其中207名受试者的治疗方案为首先接受表柔比星和环磷酰胺，然后再接受紫杉醇治疗；208名受试者的方案为首先接受紫杉醇，然后接受表柔比星和环磷酰胺治疗；208名受试者的治疗方案为表柔比星和环磷酰胺，继之以紫杉醇和吉西他滨治疗；最后208名受试者的治疗方案为紫杉醇和吉西他滨，然后再接受表柔比星和华联酰胺治疗。

　　828名受试者被纳入到最后的分析中。本研究的中位随访时间为47月。有207名（25%）受试者出现炎性病变或局部晚期病变，169名受试者（20%）的肿瘤体积增大超过50mm，413名受试者（50%）出现腋淋巴结转移的临床表现，276名受试者（33%）为雌激素受体（ER）阴性，191名受试者（27%）为HER2阳性。

　　增加吉西他滨治疗并不能增加pCR，在404名首先接受表柔比星和环磷酰胺然后再接受紫杉醇治疗的受试者中有70人（17%）达到了pCR，而在408名额外接受吉西他滨治疗的受试者中达到pCR的有71人（17%），两组差异不具有显著统计学意义。

　　在蒽环类药物之前应用紫杉烷类药物可改善受试者的pCR，在406名首先接受紫杉烷类药物治疗（联合/不联合吉西他滨）继之以表柔比星和紫杉醇治疗的受试者中有82人（20%）达到pCR，而在406名首先接受表柔比星和环磷酰胺治疗的受试者中有59人达到pCR（15%），两组差异具有显著统计学意义。

　　在本研究中3级毒性反应与研究者预期水平相似，在812名受试者中有173人（21%）出现3级中性粒细胞减少，66人（8%）出现感染，41人（5%）出现无力，41人（5%）出现肌肉和关节疼痛，37人（5%）出现恶心，36人（4%）出现呕吐，34人（4%）出现神经病变，23人（3%）出现转氨酶升高，16人（2%）出现急性超敏反应，20人（2%）出现皮疹。86人（11%）出现4级中性粒细胞减少，3人（<1%）出现4级感染。

　　本研究结果指出，在接受新辅助治疗的乳腺癌患者中，在紫杉醇、表柔比星和环磷酰胺治疗的基础上额外增加吉西他滨治疗并不能改善她们的pCR，调整治疗的顺序（在蒽环类药物之前应用紫杉烷类药物）可以改善上述患者人群的pCR。

　　研究背景：

　　在过去的20年中，早期乳腺癌患者的生存情况得到了极大的改善。然而，由于乳腺癌的发病率持续增加，因此乳腺癌仍然是一个主要的公共健康问题。早期乳腺癌研究者协作组回顾了既往所进行的研究，有研究指出包含蒽环类药物和紫杉烷类药物在内的辅助治疗能改患者带来获益。

　　与辅助治疗相关的大型随机研究所取得的进步缓慢。为了观察到与无疾病生存期和总体生存期相关的事先确定的标准必须延长随访的时间。然而，与辅助治疗研究相比，与新辅助治疗相关的研究的主要终点事件病理完全缓解所需要的随访时间较短。

　　在正式比较了辅助化疗和新辅助化疗的结果之后，对新辅助化疗结论的有效性的接受度才会增加。tAnGo和Neo-tAnGo研究设计的初衷在于提供交叉比较结果，因为上述两个研究关注的都是在标准化疗的基础上增加吉西他滨治疗所能提供的额外疗效，但是在tAnGo研究中研究者并没有关注不同给药顺序对疗效的影响。

　　Neo-tAnGo是一个与新辅助治疗相关的3期随机研究，目的在于评估在紫杉醇、表柔比星和环磷酰胺方案的基础上增加吉西他滨治疗所带来的获益，以及不同给药顺序对疗效的影响。在转移性病变中吉西他滨是一种有效的治疗药物，其他新辅助治疗研究或辅助治疗研究已经回答了吉西他滨或口服卡培他滨在抗代谢方面的相关问题。Neo-tAnGo研究的设计和进行早于在HER2阳性患者中应用曲妥珠单抗进行辅助治疗的研究。