肺癌临床试验常用指标

　　常见的疗效指标有哪些

　　1、总生存期（OverallSurvival，OS）：总生存期常被用于大型随机试验的首要指标。

　　它的测量很直观，是指患者从进入随机分组到患者因任何原因死亡的时间。由于OS直接体现了患者的生存获益，并且可以被准确测量，一直被认为是衡量疗效的金标准，设计一般以OS为第一选择。

　　OS需要的观测时间通常很长，又容易受后续治疗以及很多其他状况的影响，在一些情况下并不适宜作为主要指标。

　　为了加快药物研发的进程，让更多患者更早获益，药物监管部门在特定情况下也认可OS的一些替代指标作为注册临床试验的主要指标，包括客观缓解率、无进展生存期等。

　　2、客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）：客观缓解率，也叫客观反应率，是通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果的重要指标。

　　ORR的测量方法比较复杂，在患者用药前，需要通过CT、MRI等影像学技术对肿瘤进行评估，用药后，一般每隔6-8周，还要用相同方法再次评估，直至疾病进展。

　　对比用药前的情况，每次评估根据RECIST[1]判断肿瘤是否缓解。级别包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。

　　通常在临床试验中，一个患者会有多次评价，最好的那次定义为最佳疗效（BestOverallResponse）。ORR就是完全或部分缓解的患者的比例。

　　还有一个相关的概念，疾病控制率（DiseaseControlRate，DCR）指的是除了ORR，还包涵SD患者的比例。

　　肿瘤缓解对于患者来说其实非常的重要，特定情况下急需肿瘤的缩小，例如肿瘤引起的呼吸功能障碍，术前新辅助化疗等等，这个时候就应该尽可能选择ORR高的治疗方式，而获得远期的生存获益。

　　ORR常作为较小规模的随机试验，或单臂试验的主要研究终点，在大型随机试验中也是一个重要的次要指标。另外，ORR也是常用的支持FDA快速审批的指标。比如奥西替尼（Osimertinib，AZD9291）的快速审批主要基于两个较小规模的以ORR为主要指标的二期试验Auraextension和Aura2的数据。当然它和患者的需求、明确的靶点、以及对比历史数据明显的获益分不开的。

　　3、无进展生存期（ProgressionFreeSurvival，PFS）：无进展生存期是OS的一个常用替代指标近十年来，越来越被广泛地作为研究的主要指标使用。

　　无进展生存期指的是患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。其相对于OS优势在于，所需样本量较小，观测时间较短，并且不受疾病进展后的后续治疗影响。

　　但PFS的测量和ORR一样是基于复杂的影像学评估，来判断患者疾病是否进展。然而不同于ORR，PFS度量的疗效更多体现在延缓疾病进展时间上。

　　与PFS类似的指标还有，疾病进展时间（TimetoProgression，TTP）定义为从随机分组到疾病进展的时间，不考虑死亡时间；治疗失败时间（TTF，TimetoTreatmentFailure）则计算从随机分组到患者因任何原因（疾病进展、死亡、毒性不耐受、拒绝治疗等等）退出治疗的时间。

　　4、缓解持续时间（DurationofOverallResponse，DOR）：缓解持续时间是指患者首次达到CR或PR到疾病进展的时间。

　　DoR也是常用的次要疗效指标之一，它从缓解持续的时间这个角度评价疗效。是近年间逐渐热起来的一个评估指标。

　　一些研究中患者总体PFS或者OS对比标准治疗的差异并不显著，但DOR却十分的理想。这显示了对于治疗有效的那部分患者，这个药物可以维持较长时间的疗效。

　　需要注意的是，DOR的延长会对OS及PFS的评估有影响，也就是说，一部分疗效特别好的患者，拉长了整体人群的PFS或OS。而疗效比较差的那部分患者成了陪跑，很可能对比标准治疗并没有获益。对于这类药物，筛选优势人群就变得非常重要。

　　如近年来大热的免疫治疗面临的一大课题，就是需要更好的手段让优势人群更精准更早地发掘出来，也甄选出不适合免疫治疗的患者以尽早选择其他适合的治疗方式。

　　如何解读疗效指标

　　通常一个指标会有多个分析多个统计量。我们以Checkmate-057为例说明。这是一个针对二线非鳞非小细胞肺癌患者的纳武单抗（Nivolumab）的试验，该研究以OS为首要指标，次要疗效指标包括了PFS、ORR等。

　　先看主要指标OS，常用的统计量有：风险比（HazardRatio,HR）、中位生存期（MedianSurvival）、一年生存率、两年生存率等等。

　　Checkmate-057试验显示了，纳武单抗组的OS显著长于对照组多西他赛组的OS。

　　那么应该怎么分析这些数据呢，首先要看本研究的风险比！当OS相关的HR小于1时，表示试验组相比对照组风险小，HR大于1时，表示试验组相对风险大。HR值越小于1，表示试验组对比对照组的总体生存优势越明显。这里纳武单抗组相对多西他赛组的HR为0.73，表示纳武单抗组的相对死亡风险低了27%。

　　另外该HR对应的p值为0.002，达到了统计学意义显著。所谓的p值，是一个统计学上的概念，越小的p值说明这种可能性越小，数据越支持我们的结论，即试验药和对照药存在差异。一句话，HR反映的是疗效差异，数字越小，试验组相对对照组越好，而p值体现的是数据所代表的证据力度，越小越有说服力。

　　有时候HR的估计值可能会远小于1，但p值却不显著（一般p<0.05代表显著），这可能是样本量过小，未能充分体现出来两组之间的差异。反之，当样本量过大时，也可能出现虽然HR的数值接近1，但p值却显著。需要强调的是，p值不是一个反映疗效的统计量，独立于HR讨论或比较p值是不恰当的。

　　风险比说的是两组相对的疗效获益，为了更直观理解疗效获益，研究者还会看中位总生存期（medianOS）。纳武单抗组的中位总生存期达到了12.2个月，而多西他赛组的中位总生存期为9.4个月。

　　简单来说，中位生存期是一个中间数，有一半患者的生存时间长于中位生存期，一半患者的生存时间短于中位生存期。中位生存时间体现了某种意义上的“平均”获益。

　　由于临床研究中总有个别效果特别好与不好的案例发生，由其研究观测时间非常有限，疗效特别好的患者可能都观测不到准确的生存期，比起平均数，统计上认为中位数是更合适的度量指标。

　　其实就是大家总觉得统计数据中的平均收入与现实不符，因为大家想象不到首富们的财富会有多么大的体量，平均数就被他们带得水涨船高了。如果不希望“被平均”，按照收入大小顺序排好后中间那个数（中位数）更体现了中等收入水平，具备更好的参考性。

　　除了中位生存期，试验报告中还提到了一年生存率，表示生存超过一年的患者比例。纳武单抗组的一年生存率达到51%,高于多西他赛组为39%。

　　对次要指标PFS的分析与OS类似，也有HR,中位PFS,一年无进展生存率等统计量。在checkmate-057中，PFS的HR为0.92，纳武单抗组的中位无进展生存期为2.3个月，而多西他赛组的为4.2个月（你没看错，纳武单抗组的比较短，为什么会出现和风险比结论不一致的情况？且听下回分解。再强调一次，主要看HR）。一年无进展生存率分别为纳武单抗组19%和多西他赛组8%。

　　客观缓解率比较直观，比例越高越好。纳武单抗组的ORR为19%，高于多西他赛组的12%。中位缓解持续时间纳武单抗组为17.2个月而多西他赛组为5.6个月。

　　在这个例子中，纳武单抗在主要研究终点上体现了显著的优效，这是一个成功的研究。重要的次要指标上也显示出了获益的趋势。结论是纳武单抗对比多西他赛显示出了显著的生存获益。

　　最后，想跟大家说明一点，在试验中无论哪个指标，哪个统计量，都是针对一组患者而言的，表述的是药物在该人群上的效果。对个人有一定的参考意义，但是，由于每个患者的特征各不相同，不能简单粗暴地把结果直接套在个人身上进行解读。上述例子中，虽然多西他赛组的中位生存期为9.4个月，你们可能没有注意到，仍然有部分患者的生存达到了18个月，甚至24个月以上！