促红细胞生成剂治疗癌症患者贫血

　　贫血是指血红蛋白浓度、红细胞计数的下降或是红细胞压积减低。轻度贫血指100g/L≤血红蛋白≤119g/L，中度贫血指80g/L≤血红蛋白≤99g/L，重度贫血指血红蛋白<80g/L。

　　一、癌症患者贫血病因

　　1.非血液系统恶性疾病

　　大约40%非髓系恶性疾病患者存在贫血，30%为轻度贫血，9%为中度贫血，1%为严重贫血。化放疗期间贫血的总发生率为54%（轻度39%，中度14%，重度1%）。肺癌或是妇癌患者发生贫血的比例最高，随着化疗周期数的增加发生贫血的患者比例逐渐增高。

　　2.血液系统恶性疾病

　　骨髓增生异常综合征、所有类型的白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的患者可以发生贫血，贫血的发生与化疗、造血干细胞移植、骨髓衰竭有关。

　　二、癌症患者贫血的评估

　　1.贫血分级

　　0级为正常的血红蛋白；1级为100g/L≤血红蛋白≤119g/L；2级为80g/L≤血红蛋白＜100g/L；3级为65g/L≤血红蛋白＜80g/L；4级为血红蛋白＜65g/L；5级为死亡。

　　2.全面评估

　　应对贫血患者进行全面评估，尤其是药物使用情况，并进行如下检查：

　　（1）网织红细胞计数、血清铁、转铁饱合度（TFS）、铁蛋白、C反应蛋白、叶酸、维生素B12、外周血涂片，如果有必要行骨髓检查；

　　（2）评估粪便和尿潜血、肾功能；

　　（3）当患者为慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤或有自身免疫性溶血性贫血病史时应加查Coombs试验；

　　（4）骨髓增生异常综合征患者检测内源性EPO水平可以预测治疗反应。

　　所有导致贫血的原因都要考虑，如果可能在开始促红细胞生成药物（ESAs）治疗前应予以纠正。贫血对生活质量有不良影响，是导致癌症相关疲乏感的重要因素，也是大多数癌症总生存的不良预后因素。

　　三、使用ESAs的适应症

　　1.非血液系统恶性疾病

　　ESAs的适应证为治疗成人非髓系恶性疾病化疗诱导的有症状的贫血，目的是减少红细胞输注（RBCTs）以及由RBCTs造成的并发症如铁过载、输注性感染、输血相关的免疫抑制等，同时通过提高血红蛋白改善健康相关生活质量。

　　欧洲药品管理局（EMEA）推荐的ESAs使用如下：

　　（1）化疗患者血红蛋白低于100g/L，考虑给予ESAs以增加血红蛋白并阻止血红蛋白进一步下降。

　　（2）未接受化疗患者不适合使用ESAs，当血红蛋白120-140g/L时使用ESAs还会增加死亡风险。

　　（3）对接受治愈性治疗的患者使用ESAs应慎重。

　　（4）治疗4周后如果血红蛋白增加超过基线水平10g/L以上，ESAs剂量保持不变或减少25%~50%。

　　（5）如果血红蛋白增加未超过基线水平10g/L以上，ESA剂量应当增加；继续应用4周后血红蛋白增加10g/L，则剂量保持不变或减少25%~50%。

　　（6）对ESAs治疗有反应患者，在化疗结束4周后应停止治疗。

　　（7）治疗8-9周后如果血红蛋白增加未超过基线水平10g/L以上，那么不可能对ESA治疗出现反应，治疗应停止。

　　（8）如果每4周血红蛋白增加超过20g/L以上或是血红蛋白超过120g/L，ESA剂量应当减少25%~50%。

　　（9）如果血红蛋白超过130g/L，治疗应当停止，直至血红蛋白降至120g/L以下，再次使用时剂量应较前减少25%。

　　与对照组相比，ESAs治疗化疗诱导的贫血平均增加血红蛋白16.3g/L，ESAs降低36%RBCTs的相对风险。实体瘤患者和接受含铂方案化疗的患者似乎比其它类型肿瘤和接受其它治疗的患者受益更多。一些研究显示ESAs治疗可以改善健康相关生活质量。

　　ESAs治疗无反应的定义是治疗超过6~8周，血红蛋白升高小于10~20g/L或RBCT需求无下降，此时继续治疗无获益。血红蛋白水平不应超过120g/L，如果超过则应进行ESAs治疗剂量调整。

　　2.血液系统恶性疾病

　　（1）骨髓增生异常综合征：根据骨髓原始细胞、血细胞减少程度和细胞遗传学分析，明确为低危骨髓增生异常综合征者，可采用ESAs治疗改善贫血（超说明书用药），可同时联用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。二项小型研究中，与安慰剂相比，ESAs明显增加血红蛋白含量，若基线EPO水平≥500U/L则血红蛋白改善不明显，治疗反应率低于EPO水平较低者。

　　ESAs的起始治疗剂量为～450IU/千克/周，至少持续8-10周。预测ESAs治疗反应的指标包括正常核型、EPO水平低于100–200mU/ml、难治性贫血亚型。

　　（2）骨髓移植：自体移植后初期对EPO反应较差，此时肾脏会产生较多的EPO，随后移植的骨髓对EPO反应性恢复，输血要求减少。异体移植后骨髓对EPO反应迅速恢复，但随后炎症性细胞因子、移植物抗宿主反应以及免疫抑制治疗不但会减少EPO产生，同时降低骨髓对EPO的反应。ESA治疗对异体移植有效，但需要更高的治疗剂量75～200IU/千克。

　　注意事项

　　ESAs对肿瘤反应和总生存的影响不清楚。使用ESAs明显增加花费，而且似乎并不增加患者生存获益。ESAs不应用于对ESAs或辅料高敏感者、高血压控制不良者，慎用于对肝功能不全者、慢性肾功不全患者。

　　不同ESAs在有效性和安全性方面没有差别。贫血治疗期间，有必要对患者的血清铁、TFS、铁蛋白、C反应蛋白进行基线测定和定期监测，铁缺乏的贫血患者给予静脉补充铁剂，与口服铁剂或不使用铁剂相比，血红蛋白的增加程度更显著，铁补充能减少接受RBCTs的患者数量。

　　ESAs治疗与安慰剂相比，血栓相对风险增加67%，高血栓风险（既往血栓病史、手术、制动时间延长、活动受限、多发性骨髓瘤、接受沙利度胺或雷那度胺联合阿霉素和糖皮质激素治疗者）患者应慎重使用ESAs。关于预防性使用抗凝药或是阿斯匹林没有相关数据。

　　其它ESAs副作用包括由过敏反应引起的呼吸困难、皮疹和荨麻疹；关节痛；外周水肿；轻微短暂的注射部位疼痛。