HER2 靶向药物一览及治疗意义

　　人表皮生长因子受体2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。

　　作为预后和预测生物标志物，15%～30%乳腺癌和10%～30%胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过表达。HER2的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。

　　HER2靶向治疗极大的改善了HER2阳性乳腺癌、胃/食管癌患者的预后；然而在其他HER2过度表达癌肿中的疗效令人失望。

　　HER2检测

　　根据美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国病理学家协会（CAP）推出的HER2检测指南，目前有两种方法被批准用于HER2检测：免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。

　　1.IHC

　　所有侵袭性乳腺癌患者的HER2状态均应在1个或更多的检测结果的基础上确定。对于HER2蛋白质表达水平，应通过经过验证的IHC方案进行初始检测。HER2表达的评分方法是基于细胞膜染色模式，如下：

　　1）3+：HER2阳性表达强烈，超过30%的侵袭性肿瘤细胞膜出现均匀的强染色；

　　2）2+：疑似HER2蛋白表达，至少10%的细胞的出现完整的膜染色（或者是不均匀的染色或者是弱但有周向分布的染色）；

　　3）0或1+：HER2蛋白表达呈阴性。

　　2.FISH

　　IHC鉴别为疑似的乳腺癌样本应接受FISH的验证。

　　1）HER2阳性扩增：FISH比＞2.2或HER2基因拷贝数＞6.0；

　　2）疑似HER2基因扩增：FISH比=1.8～2.2或HER2基因拷贝数为4.0～6.0；

　　3）HER2扩增阴性：FISH比＜1.8或HER2基因拷贝数＜4。

　　HER2靶向药物

　　HER2已成功成为乳腺癌和胃/食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。

　　1.曲妥珠单抗

　　曲妥珠单抗是一种可结合于HER2受体的胞外段单克隆抗体域IV的单克隆抗体。

　　曲妥珠单抗被批准作为治疗方案（包含阿霉素、环磷酰胺等）的一部分用于淋巴结阳性、HER2过表达的乳腺癌女性患者的辅助治疗。与仅接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗加化疗的女性患者表现出无病生存期的显著延长。

　　注意事项：用药后0.5～2小时内容易发生过敏（提前0.5～1小时给予苯海拉明和对乙酰氨基酚）；与阿霉素联合心脏毒性增加，心衰率可达26%。无明显胃肠和骨髓毒性。

　　2.拉帕替尼

　　拉帕替尼是一种口服活性双重酪氨酸激酶抑制剂，可阻断HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路。

　　拉帕替尼被批准可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的HER2过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。

　　一项研究显示，当拉帕替尼和卡培他滨联合使用时可延迟疾病治疗的时间。疾病进展的风险减少51%，联合治疗也不会引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的推荐剂量为：与卡培他滨（2000mg/m2/dPO每12小时给药）联合使用时为1250mgPOqd，连续给药1～21天，每21天为一周期。

　　此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和HER2阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。拉帕替尼加来曲唑治疗有良好的耐受性，并且无进展生存期、总反应率以及临床获益率等均较来曲唑单一治疗有较大改善。

　　拉帕替尼与来曲唑联合治疗引起的最常见的不良反应为腹泻、贫血、手足综合征、肝功能异常、恶心、皮疹和中性粒细胞减少症。

　　3.帕妥珠单抗

　　帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，可通过阻断HER2受体的二聚化而阻滞其激活。帕妥珠单抗与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

　　帕妥珠单抗还被批准联合曲妥珠单抗用于在HER2阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新辅助治疗。

　　帕妥珠单抗的推荐剂量：起始剂量为840mg，之后为420mg，每3周给药，静脉滴注30～60分钟。帕妥珠单抗的不良影响是脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少症和心肌病。

　　4.Ado-TrastuzumabEmtansine

　　Ado-TrastuzumabEmtansine是一种由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物组成的抗体药物偶联体。大多数HER2阳性转移性乳腺癌患者最终发展为耐药性。

　　Ado-TrastuzumabEmtansine可使曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1靶向作用于HER2过表达细胞，从而克服耐药机制。

　　Ado-trastuzumab作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的HER2阳性、转移性乳腺癌患者。

　　ado-trastuzumab推荐剂量为3.6mg/kgIV输注Q3w，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　最常见的不良反应包括疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、头痛、血小板减少症、转氨酶、便秘和周围神经病变。严重的不良反应包括肝衰竭、肝性脑病、结节性再生性增生、心功能不全和肺间质疾病。

　　5.阿法替尼

　　阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂，靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4。阿法替尼用于HER2阳性曲妥珠单抗治疗后进展的MBC患者，最常见的治疗相关性不良反应包括腹泻（90.2%）、皮疹（65.9%）。