索拉非尼在我国肝细胞癌治疗临床研究进展

　　分子靶向药物索拉非尼（Sorafenib）是一种多靶点、多激酶抑制剂，多通路抑制肿瘤细胞增殖及血管生成的系统性药物，是目前唯一可显著延长肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）患者生存时间的有效治疗药物。

　　国外两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHARP和Oriental为索拉非尼治疗晚期HCC提供了高级别循证医学证据。

　　研究者为证实索拉非尼作为辅助性治疗预防HCC切除术后高复发转移中安全性及疗效而随即开展了一项全球多中心临床III期试验STORM研究，2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会STORM研究阴性结果的公布令业界哗然，研究结果似乎预示索拉非尼在肝癌治疗中的地位撼动。

　　然而事实并非如此，索拉非尼在国内上市应用7年多，国内学者开展的大大小小的索拉非尼治疗HCC临床探索研究均说明了索拉非尼良好的疗效及安全性，现在就来具体回顾下我国临床研究探索的成果。

　　1.索拉非尼联合手术切除

　　肝切除依然是目前HCC最主要的治疗方法，但即使是早期HCC，术后5年的复发率高达70%，导致早期HCC的根治性切除疗效陷入瓶颈期。

　　四川大学华西临床医学院回顾分析了81例行手术切除中晚期HCC患者资料，观察组（n=27）平均在术后19.8（6～58）d开始服用索拉非尼，平均服用7.33（1.8～18.0）个月，对照组(n=54)为同期仅行手术切除治疗，行1：2配对病例对照研究。随访期间，总共63例患者死亡，其中观察组18例，对照组45例。

　　观察组和对照组的中位生存时间分别为18.6个月11.9个月（P=0.014）；肿瘤复发时间为7.4个月：5.0个月（P=0.291），差异无统计学意义。根据BCLC分期行亚组分析，观察组与对照组的BCLCB期患者中位生存时间分别为22.3个月：12.5个月（P=0.017），两组BCLCC期患者中位生存时间分别为17.6个月：10.4个月（P=0.199），差异无统计学意义。

　　该研究结论得出，对于中晚期HCC患者，尤其BCLCB期患者，手术切除联合索拉非尼治疗是一种值得考虑的治疗方案。进展期HCC易侵犯门静脉而形成门静脉癌栓（PortalVeinTumorThrombus，PVTT），手术切除的根治率低，术后复发率高，进展期HCC的治疗手段有限及疗效欠佳。

　　上海东方肝胆外科医院程树群教授、吴孟超教授探讨了提高进展期HCC（BCLCC期）疗效的有效途径，以门静脉癌栓的「程氏分型」为基础，采用术前放疗降期后切除癌栓、术后早期使用索拉非尼及重视术后抗病毒治疗等手段能够有效提高HCC合并门静脉癌栓患者的疗效。

　　2.索拉非尼联合肝移植

　　HCC患者肝移植术后仍有一定HCC复发率，严格遵循米兰标准的HCC患者，肝移植术后复发率高达30%，复发后5年生存率首次报道约22%～23%，而超米兰标准的HCC患者移植术后复发率更高，肝移植术后HCC复发是影响手术疗效、威胁患者生存的重要因素，目前国内外尚无对于肝移植后HCC复发的公认有效治疗方法。

　　北大人民医院肝胆外科中心黄磊等选取超米兰标准的肝移植HCC患者30例，平均分为两组，分别于卡培他滨和索拉非尼口服，索拉非尼组1年复发率明显低于卡培他滨组（53.3%：86.6%），1年的生存率亦高于后者（93.3%：46.6%）。

　　何晓顺教授等回顾分析了44例超出米兰标准的肝移植HCC患者，治疗组（n=22）于术后4周病情平稳后口服索拉非尼，对照组（n=22)为同期原发病和免疫抑制方案相似但不予服用索拉非尼治疗的患者。分析移植术后1年的无瘤生存率（DFS）、总生存率（OS）、急性排斥反应率和移植存活率，同时评估索拉非尼治疗的安全性。

　　研究结果示，44例患者全部具有完整的随访资料。术后1年，治疗组4例肿瘤复发，其中因肿瘤复发转移死亡2例；对照组共8例复发，因复发死亡5例。治疗组较对照组1年的DFS81.8%（18例）：63.6%（14例）、OS90.9%（20例）：72.7%（16例）均得到明显改善（P均<0.05）。

　　两组术后急性排斥反应率13.6%（3例）：18.2%（4例），P=0.524和移植物存活率86.4%（19例）：72.7%（16例），P=0.086。治疗组总的药物不良反应率高于对照组68.1%（15例）：31.8%（7例）治疗组索拉非尼的主要不良反应为腹泻（45.5%，10例)，肝功能异常(40.9%，9例)，手足皮肤反应(31.8%，7例)和头部及四肢疼痛（22.7%，5例）。

　　该研究观察得出，索拉非尼可以明显延缓超米兰标准的HCC肝移植术后肿瘤复发并延长复发后患者总的生存期，并不增加急性排斥反应率和减少移植物存活率。

　　3.索拉非尼联合TACE

　　肝动脉化疗栓塞术（transarterialchemoembolization，TACE）是我国HCC非手术治疗的最常使用方法之一，然而TACE治疗后不可避免地导致肿瘤细胞及周围组织缺氧，从而刺激血管内皮生长因子（VEGF）的活化，导致肿瘤易于复发、转移，成为TACE术后患者出现肝内转移以及死亡的最常见原因。

　　上海东方肝胆外科医院施纯朝等选取首次接受HCC治疗的患者90例，其中男51例，女39例，年龄（43.6&plusmn;19.6)岁。随机分为2组，两组年龄、性别、病情临床分期、体力状态及肝功能情况等方面差异无统计学意义（P>0.05）具有可比性。对照组（n=45）仅TACE治疗，术后予营养等支持治疗，每6～8周进行一次TACE，至疾病进展不能耐受为止；观察组（n=45）在此基础上于接受TACE治疗后第4天服用索拉非尼。

　　2个疗程后比较两组患者治疗有效率及疾病控制率，血清甲胎蛋白浓度、血管内皮生长因子浓度。生活质量及不良反应率得出，观察组与对照组治疗有效率为35.6%：20.0%，疾病控制率为73.3%：53.3%（均P<0.05）；观察组48.9%的患者甲胎蛋白浓度下降超过50%，而对照组为24.4%(P<0.05)；观察组患者术后VEG浓度明显下降（P<0.01），而对照组呈上升趋势，但对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者的美国东部肿瘤协作组ECOG评分显著高于对照组（P<0.05），观察组的腹泻、手足综合征、高血压和皮疹发生率显著高于对照组（P<0.05）但治疗后均得到缓解。

　　中山大学李家平教授在对79例巨大HCC（>10cm）患者的临床资料进行了回顾性分析研究，患者分为3组，分别为T+S组（n=24，TACE联合索拉非尼），T组（n=35，单纯TACE治疗）和S组（n=20，单纯索拉非尼治疗）。T+S组患者首次于常规TACE术后3d开始连续服用索拉非尼，直到再次TACE术时当天暂停服用，术后第2天继续服用。S组患者诊断明确后开始服用索拉非尼，每月随访观察1次，依据不良反应调整剂量。治疗效果评价依据影响学和AFP评估。

　　疗效评价得出：T+S组影像学评估（n=24）：2例CR（8.3%），5例PR（20.8%），13例SD（54.2%），4例PD（16.7%），7例RR为29.2。

　　AFP评价（n=22）：2例CR（9.1%），7例PR（31.8%），8例SD（36.4%），5例PD（22.7%），9例RR为40.9%，中位肿瘤进展时间（TTP）为6.0个月。

　　T组影像学评估（n=35）：1例CR（2.9%），4例PR（11.4%），4例SD（11.4%），26例PD（74.3%），5例RR为14.3%。AFP评价（n=32）：l例CR（3.1%），3例PR（9.4%），10例SD（31.2%），18例PD（56.3%），4例RR为12.5%，中位肿瘤进展时间（TTP）为3.0个月。

　　S组影像学评估（n=20）：13例SD（65.0%），7例PD（35.0%）。AFP评价（n=14）：9例SD（64.3%），5例PD（35.7%），中位肿瘤进展时间（TTP）为2.5个月。

　　三组中位生存期为15个月：10个月：5个月（P=0.000）；12个月存活率分别为18/24（75.0%）、14/3540.0%）、3/20（15.0%）；18个月存活率11/24（45.8%）、5/35（14.3%）、1/20（5.0%）；24个月存活率6/24（25.0%）、1/35（2.9%）、0；36个月存活率2/24（8.3%）、1/35（2.9%）、0；48个月存活率1/24（4.2%）、0、0。

　　T+S组与S组的索拉非尼相关不良反应的发生率差异无统计学意义（P>0.05），主要为手足皮肤反应、腹泻和脱发，无4级以上的严重不良反应。

　　严以群教授回顾性研究了76例中期HCC（BCLCB期）患者的临床资料，试验组（n=38）行TACE后索拉非尼联合治疗，首次服用均在第1次TACE术后的30d内，重复TACE治疗前均在第1次TACE术后的30d内，重复TACE治疗前1～3d暂停索拉非尼用药。对照组（n=38）为同期单纯行TACE治疗的中期HCC患者。

　　结果显示，试验组的中位生存期为l5个月（95%CI：8.4～21.6个月），对照组的中位生存期为11个月（95%CI：7.4～14.6个月），P=0.019。安全性观察结果示，所有试验组患者均发生了至少1种药物相关的不良反应，最常见的药物不良反应为腹泻（50.0%，19/38）和手足皮肤反应（39.5%，15/38）。7例（18.4%）患者出现了3级药物相关的不良反应，未见4级及更高的不良反应出现。

　　小结

　　HCC是我国高发、常见的恶性肿瘤，如何延长中晚期HCC生存期是临床研究的重点，积极探索有效的治疗策略对指导重晚期HCC患者的临床治疗具有深远意义。索拉非尼是唯一获得批准用于晚期HCC的分子靶向药物，临床已广泛应用并逐渐积累了丰富的临床经验，未来中晚期HCC治疗新模式仍需进一步探索。