谈谈肝癌的微血管侵犯：从病理到临床

　　外科手术是肝癌重要的治疗手段之一，但是即使对适合根治性切除手术的肝癌患者，由于术后复发率高，长期生存仍然面临挑战。近年来，微血管侵犯（MVI）被证实是肝癌术后早期复发的高危因素，由此MVI被视为改善肝癌术后生存的一个切入点。

　　如何早期发现MVI？MVI对手术策略和术后综合治疗有哪些指导意义？本文将介绍肝癌MVI领域的最新研究进展和专家观点。

　　1、MVI的病理学诊断

　　MVI是一个病理学概念，在显微镜下，MVI表现为在内皮细胞衬覆的血管腔内的癌细胞巢团。当脉管腔内出现悬浮癌细胞数目≥50个时，即可计为MVI。研究显示肝癌切除标本的MVI阳性率为21%～57%。MVI以癌旁肝组织、门静脉为主，偶可侵犯肝动脉、胆管和淋巴管分支。MVI的组织学类型主要包括小静脉癌栓、小动脉癌栓、小胆管癌栓、包膜血管癌栓、淋巴管癌栓和悬浮癌细胞。

　　近年来，学术界提出需要常规诊断MVI，国内一些医院病理科已经将MVI常规纳入肝癌的病理报告，例如第二军医大学附属东方肝胆外科医院，其目的是通过MVI的观察客观了解个体患者的肝癌复发风险。可以根据MVI的数量和分布情况对肝癌患者的复发风险进行分级。

　　2、MVI对肝癌的预后价值

　　MVI是肝癌具有侵袭性生物学行为的标志，对肝癌具有重要的预后价值。《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015版）》明确指出，MVI是肝癌术后复发风险的重要预测指标，也是临床上肝癌术后抗复发治疗的重要病理学指征，肿瘤细胞可以沿着血管迁徙发生肝内或肝外转移。

　　大量研究证实了MVI与肝癌不良预后之间的相关性。目前至少有19篇文献表明MVI是肝癌患者肝切除术后的独立预后危险因素，至少12篇文献表明MVI是肝移植术后的独立预后危险因素。

　　一项回顾性研究分析了766例行根治性切除术的肝细胞癌（HCC）患者，中位随访时间26个月发现，63例患者（8.22%）有肿瘤残留（「肿瘤残留」定义为术后2个月内碘油造影，或在4周内行CT发现残余病灶）。多变量分析显示，与肿瘤残留相关的3个独立因素为：MVI（比值比[OR]=1.91，P=0.02）、肿瘤大小（OR=1.73，P<0.01）和术前甲胎蛋白水平（OR=1.68，P<0.01）。

　　一项回顾性研究纳入149例接受肝切除术的原发性HCC（≤2cm）患者，发现28.9%的患者存在MVI，有MVI的患者3年无复发生存率显著低于无MVI的患者（44%vs72%，P<0.01），这意味着即使肿瘤直径≤2cm的原发性HCC也存在较高的合并MVI的风险，且存在MVI显著降低无复发生存率，因此在临床上应对MVI予以充分重视。

　　经术后病理证实的MVI其临床意义在于指导复发转移监测和术后辅助治疗。ShenF等发表的一项多中心前瞻性队列研究建立了以MVI、肿瘤直径和肿瘤包膜为主要参数的术后肝外远处转移预测模型，提示该模型有助于远处转移的早期发现、早防早治。

　　3、肝癌合并MVI的术后综合治疗策略

　　对于经病理学检查证实的MVI，研究发现如果能够及时干预（例如应用靶向药物），将有助于提高肝癌术后生存率，降低复发率，延长生存期。研究发现，肝癌合并MVI术后给予靶向药物索拉非尼有助于减少复发，改善生存。

　　WangSN的一项开放式研究纳入原发性HCC患者（n=30），一组患者在肝切除术后30天内应用索拉非尼400mg/d治疗，另一组患者仅单纯接受肝切除术，结果显示索拉非尼+肝切除术组较单纯肝切除术组无复发生存时间显著延长8个月（P=0.006），同时累积无复发生存率显著升高（P=0.008）。

　　4、MVI的研究方向展望

　　MVI未来的研究方向和热点包括术前早期预测MVI、肝癌合并MVI术后靶向治疗的前瞻性临床研究等。术前早期预测MVI有助于指导外科手术（例如术式、切缘确定）和辅助治疗（例如是否需要局部放化疗等）。

　　CucchettiA等观察了2002～2011年连续纳入的3026例R0切除肝癌患者，发现包含HBV-DNA、甲胎蛋白、血小板计数、肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤包膜和有无典型的动态变化这7个指标在内的模型对术前预测MVI具有高度的准确性。

　　第二军医大学东方肝胆外科医院沈锋教授认为，尽管术前预测MVI相比术后经病理证实MVI具有更大的临床意义，可以指导外科手术的决策，但是遗憾的是，目前还没有可靠的预测方法，尤其是对于早期HCC，因此术前MVI的预测方法还有待进一步的研究，将成为MVI领域的研究热点。

　　在靶向药物用于肝癌合并MVI患者的研究方面，目前还很缺乏前瞻性研究。中国医学科学院肿瘤医院腹部外科毕新宇教授所在的研究团队近期开展了一项前瞻性研究，拟纳入接受根治性肝切除术，合并MVI的HCC患者，比较靶向治疗（索拉非尼）、TACE治疗和支持治疗对术后生存的影响。

　　旨在为合并MVI的HCC术后辅助治疗提供循证医学证据，使高危术后治疗更有针对性，最终改善患者预后。该项研究已经在www.clinicaltrials.gov注册并开始入组患者，该研究结果的发表将有助于我们获得靶向药物治疗肝癌合并MVI患者的前瞻性研究证据。

　　总之，MVI是肝癌术后复发重要的危险因素，索拉非尼联合肝切除治疗HCC有助于拓展外科治疗领域，减少术后复发转移，提高患者临床获益。尽管目前还缺乏大规模多中心的临床研究数据来指导MVI术后治疗，但已有的小样本研究数据和临床经验证实了肝癌伴MVI术后应用索拉非尼可以延长复发和生存时间。

　　索拉非尼自2008年7月份在中国肝癌适应症获批以来，已经通过中华慈善总会肝癌援助项目使超过2万名肝癌患者获益，由于60%肝癌患者可能存在MVI，所以应积极通过回顾性和前瞻性临床研究来探索索拉非尼在肝癌伴MVI患者中的疗效，尤其是多中心的临床研究，进一步加强对MVI的认识。