肝细胞肝癌的二线治疗

　　在第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会（以下简称CSCO）上，我国著名肿瘤领域专家、解放军南京八一医院秦叔逵教授作了关于肝细胞肝癌（以下简称HCC）药物治疗的相关报告，会后秦教授就报告中的相关内容接受了丁香园等媒体的采访，并对近期刚发布的RESORCE研究进行了简单介绍。

　　HCC流行病学现状

　　肝癌是世界上的第六大常见癌症，也是癌症相关性死亡的第二大主要原因。每年新确诊的肝癌超过78万例，而中国就有约45万例，占其中一半以上。2012年，约有74.6万人死于肝癌，其中中国约为38.3万例，亦达一半以上。

　　原发性肝癌的病理类型包括HCC、胆管细胞癌等，HCC是一种高死亡率的原发性肝癌，也是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，约占世界范围内总肝癌病例的70%-85%，我国也是HCC高发国家，每年新发HCC达世界HCC总病例数的45%。

　　目前各国指南推荐用于晚期HCC的标准治疗药物仅有索拉非尼，对于索拉非尼治疗进展的晚期HCC患者，往往只能接受对症姑息治疗，缺乏有效的治疗药物。虽然各大药企都在不停的研发一线二线治疗药物，但都以失败告终，学界一直期待能有更多的新药获批上市，给患者多一些选择。

　　RESORCE研究：瑞戈非尼的临床获益具有显著性优势

　　RESORCE研究是一项世界范围内多中心、随机、对照临床研究，纳入了573例患有无法切除的HCC且在随后使用索拉非尼治疗期间出现病情进展的患者，其中在我国（大陆及台湾省）纳入156例。这些患者以2：1的比例被随机分组，试验组的患者服用瑞戈非尼160mgqd联合最佳支持治疗（BSC），整个治疗周期为28天。

　　研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是进展所需的时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、客观肿瘤缓解率和疾病控制率等。在评价次要终点时，秦教授的研究团队严格采用《改良实体瘤疗效评估标准（mRECIST）》和《实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1》。

　　在研究中发现，将入组患者按上述分组并予以对应的干预措施后，进行亚组分析时，试验组（瑞戈非尼联合BSC）与对照组相比（安慰剂联合BSC），在多个研究终点中表现出瑞戈非尼治疗获益的显著性差异。

　　就主要终点而言，试验组的中位总生存期为10.6个月，而对照组为7.8个月；和对照组相比，试验组的OS的风险比（HR）为0.62，即在整个试验期内，这部分患者的死亡风险下降了38%。

　　就次要终点而言，试验组与对照组的中位无进展生存期分别为3.1个月和1.5个月，距进展所需的中位时间分别为3.2个月和1.5个月，疾病控制率（含完全缓解、部分缓解和病情稳定）分别为65.2%和36.1%，总体缓解率（完全缓解和部分缓解）分别为10.6%和4.1%。

　　在安全性和耐受性的指标中，试验组与对照组相比，最常见的不良事件（3级或以上）有高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻，这些与当前瑞戈非尼已知的数据基本相符。

　　以上结果均表明，瑞戈非尼在应用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者疗效优异，且安全性较高，患者耐受性好。

　　瑞戈非尼的良好疗效与其多激酶抑制作用有关

　　瑞戈非尼作为一种口服多激酶抑制剂，虽然其与索拉非尼的分子结构相近，但瑞戈非尼对于肝癌信号通路的作用靶点和索拉非尼不同，一方面通过抑制VEGFR1-3、TIE-2来抑制肿瘤新生血管形成，另外瑞戈非尼还能通过抑制PDGFR和FGFR调节肿瘤微环境，通过抑制KIT、RET、PDGFR等靶点抑制肿瘤细胞生长。

　　正是由于这种全面的独特的作用机制，使瑞戈非尼与其它靶向药物相比在抗肿瘤治疗中崭露头角，别具一格。

　　瑞戈非尼已广泛应用于其他部位肿瘤治疗

　　RESORCE研究让学术界看到了瑞戈非尼在肝癌领域的前景。在国外，瑞戈非尼早已广泛应用于消化道肿瘤的治疗，目前已得到包括美国、欧盟各国、日本等几十个国家的批准，用于转移性结直肠癌（mCRC）、胃肠道间质瘤（GIST）等疾病的治疗。

　　小结

　　历数肝癌药物的研究进展，RESORCE研究是继索拉非尼后的十年以来，肝癌治疗领域的一个重大突破，III期RESORCE研究的结果，给在索拉非尼治疗失败后肝细胞癌患者带来了希望，期待其尽早上市，让更多的肝癌患者从中获益。