肺癌脑转移：放疗联合靶向治疗

　　BM影响生存期和生活质量，预期生存期（OS）3～15个月。因药物很难透过血脑屏障（BBB），放疗是脑转移的治疗基石。对不适合手术或SRS的患者，一直以来全脑放疗（WBRT）作为首选。近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对颅内病灶疗效显著，脑脊液（CSF）药物浓度增加。

　　来自英国的Jonathan等针对NSCLC脑转移放疗联合靶向药物治疗的生物学基础、临床研究数据、临床面临问题等进行了综述，文章发表在JournalofThoracicOncology上。

　　放疗联合靶向治疗的生物学原理

　　1.血脑屏障和脑转移

　　BBB是循环系统与脑脊液间的屏障。多数化疗药物和分子靶向药物为亲水性大分子，无法进入中枢神经系统（CNS）。另外，BBB高表达药物外排泵，如P-糖蛋白、多重耐药蛋白（MRP），减少药物进入。

　　转移瘤可改变BBB的结构和功能，血管通透性和药物外排泵表达发生变化。尽管有BBB保护，但药物仍是治疗脑转移的重要方法。

　　2.靶向药物CNS通透性

　　TKIs多为小分子化合物（＜50Da），CSF药物浓度低到中度水平。厄洛替尼CSF浓度是血浆浓度2.8%～5.1%，已超过中位抑制浓度值。与厄洛替尼相比，吉非替尼和克唑替尼CSF浓度低。新研发AZD3759属于一代EGFRTKIs，BBB通透性强且不受药物外排泵影响，CSF浓度高于目前已批准的EGFRTKIs。二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼CNS通透性增加，有效率高于克唑替尼。药物脂溶性增加、抑制药物外排蛋白或脉冲式高浓度给药可使CSF药物浓度增加。

　　贝伐珠单抗属于单克隆抗体，为大分子，理论上无法通过BBB，但大量数据支持贝伐珠单抗可进入CSF。

　　3.放疗对血脑屏障通透性的影响

　　内皮细胞是BBB最重要的结构，脑放疗通过两种途径破坏内皮细胞，早期（＜24小时）神经酰胺诱导凋亡，晚期（≥72小时）DNA损伤诱导的有丝分裂死亡。放疗结束后生物学效应持续1周到1个月。脑局部放疗或WBRT（20～30Gy，每次2Gy）可影响BBB通透性，目前立体定位放射外科（SRS）无确切证据，单次剂量超过10Gy可能破坏BBB。

　　尽管WBRT治疗肺癌脑转移临床数据不一致，但局部和全脑放疗可增加BBB通透性。

　　4.靶向药物的放疗增敏作用

　　放疗增敏是联合靶向治疗的基础。TKIs减少放疗耐药的EGFR过表达的野生型细胞，增加EGFR突变细胞放疗敏感性。

　　EML4-ALK融合导致ALK酪氨酸激酶通过MAP和PI3K/Akt通路异常活化，但ALK对放疗敏感性影响的相关研究较少。在ALK+细胞系中，放疗联合克唑替尼可更大程度抑制肿瘤生长和微血管密度。

　　抗血管生长放疗增敏的研究较多。肿瘤微环境乏氧导致HIF1α和VEGF上调，血管生长增加缓解肿瘤缺氧状态，抗血管生长药物导致血管「正常化」，再氧化提高放疗敏感性。放疗后肿瘤细胞分泌的促血管生长因子减少，促进内皮细胞凋亡。

　　放疗联合靶向治疗临床研究

　　1.EGFR抑制剂

　　厄洛替尼联合放疗研究最多，Ⅰ期剂量爬坡，每日100mg或150mg未增加神经毒性。后续Ⅱ期研究，厄洛替尼联合WBRT治疗肺癌BM患者40例，中位OS11.8个月（8例EGFR野生型OS9.3个月，9例突变型OS19.1个月）。Ⅲ期RTOG0320研究，替莫唑胺、厄洛替尼联合WBRT+SRS，结果表明替莫唑胺组、厄洛替尼组与单纯放疗组中位OS分别为6.3个月、6.1个月和13.4个月，联合药物生存期缩短且3级以上毒性增加，但该研究统计效力不足且未分析基因状态。

　　在TACTIC研究中，80例多发脑转移随机分入WBRT±厄洛替尼，联合治疗改善PFS和OS。纳入8项前瞻性研究的meta分析（980例）表明，联合使用EGFR-TKIs提高有效率、延长至颅内进展时间和OS，但该研究未对基因状态进行分层。

　　2.ALK抑制剂

　　目前无ALK抑制剂联合RT前瞻性数据。多中心、回顾性分析ALK+脑转移患者90例（克唑替尼84例、色瑞替尼21例），多数患者接受WBRT或SRS治疗，经联合治疗中位OS49.5个月。使用ALK抑制剂前诊断脑转移的OS显著长于治疗过程中出现脑转移的患者（54.8个月对比28.4个月）。

　　3.抗血管生成药物

　　贝伐珠单抗联合WBRTⅠ期REBECA研究表明，3周期剂量递增（5,10,15mg/kg每2周一次），未发生3级以上的毒性。