早期子宫内膜癌的治疗

　　1、手术

　　Ⅰ期子宫内膜癌标准手术是全子宫加双附件切除。有研究者认为，应该加盆腔腹主动脉淋巴结清扫，以明确分期，但有争议。早期癌淋巴结转移的高危因素主要包括深肌层侵润(盆腔淋巴结和腹主动脉淋巴结转转移率分别为25%和17%)、低分化(G3，18%和11%)、浆乳癌(USPC，27%和19%);盆腔淋巴结阳性患者中，32%腹主动脉淋巴结转移;而盆腔淋巴结阴性患者仅2%腹主动脉淋巴结转移。对这些高危患者，清扫淋巴结有一定意义;而高分化、无肌层侵润患者几乎无淋巴结转移，因此对于这些患者，有研究者认为可以不清扫淋巴。Kilgore等回顾649例早期内膜癌患者，发现淋巴结切除可以改善预后(5年OS88% vs 72%)。目前，一项英国的Ⅲ期临床试验(MRC ASTEC)正在比较淋巴结切除和单纯子宫、双附件切除对预后的影响。对于USPC，建议同卵巢癌手术，加大网膜切除和腹腔探察。

　　2、术后辅助治疗

　　放疗是高危早期内膜癌的最常用术后辅助治疗，应根据预后因素(手术病理分期ⅠA、ⅠB、ⅠC及分化程度G1、G2、G3等)决定是否实施放疗以及放疗方式。现在一般认为，对于低危患者ⅠA期或ⅠB-G1)可以不用辅助放疗;对于中危患者(ⅠB-G2/G3或ⅠC-G1/G2)可以单纯阴道放疗或单纯盆腔放疗;对于高危患者(ⅠC-G3及UPSC等特殊病理类型)宜阴道放疗加盆腔放疗，有研究者建议再加上化疗。

　　2.1 低危人群 对于低危人群，多数研究认为术后观察即可。Lin等观察65例Ⅰ期内膜癌，单纯手术，无术后辅助治疗，结果复发的高危因素为ⅠC、G3，淋巴血管间隙受侵，没有上述高危因素患者无一例复发。研究者建议，对于这些低危患者可以不加术后辅助治疗，单纯观察即可。Kim等观察36例低危患者(ⅠA-G1/G2)，无术后处理，无复发。

　　2.2 中危人群 占内膜癌的大部分，是研究最活跃的领域，现在一般认为术后辅助放疗可以减少局部复发，但对总体存活无影响。目前有2个大样本临床Ⅲ期试验探讨了对这类人群的处理。

　　PORTEC研究收录714例ⅠB-G2/G3或ⅠC-G1/G2患者，全子宫加双附件切除术后(单纯淋巴活检未清扫)，354例接受盆腔放疗(46Gy)，360例观察，5年局部复发率分别为4%和14%，5年远处复发率分别为8%和7%，5年总存活率(overallservival，OS)无显著性差异(放疗组81%，观察组85%)，放疗组治疗毒性显著高于观察组;亚组分析显示，ⅠB-G2患者或年龄小于60岁患者的复发率小于5%，研究者认为对于这两类患者无需术后放疗。后来PORTEC发表了8年随访结果及复发后治疗结果，中位随访73个月，结果放疗组显著减少局部复发，8年局部复发率分别为4%和15%，而8年OS无显著性差异(放疗组71%，观察组77%);OS无显著性差异的主要原因有2点：①远处复发是造成因癌症死亡的主要原因，两组远处复发无显著性差异(放疗组10%，观察组6%)，因远处复发死亡率分别为10%(放疗组)和8%(观察组)，而因局部复发死亡率仅1%和2%;②观察组复发后治疗效果好，复发中73%在阴道残端，这些复发89%治疗后完全缓解，治疗后3年OS73%(而盆腔复发和远处复发的3年OS分别为8%和14%)，总体上放疗组复发后3年OS19%，而观察组51%。PORTEC近期报道了10年随访结果，重新统一病理阅片，排除134例ⅠB-G1，结果未受影响，放疗显著降低局部复发(5%vs17%)，但10年OS无显著差异(放疗组65%，观察组70%)，大部分是因其他疾病死亡，因内膜癌死亡率分别11%和9%，复发后观察组治疗效果好，5年OS分别为放疗组13%和观察组48%，观察组复发中73%阴道复发，观察组阴道复发的治愈率也显著高于放疗组(5年OS分别为38%和70%)，预后因素主要包括分化程度、股层侵润深度和年龄，最显著的是分化程度，G1、G2、G3的10年局部复发率分别为7%、11%、18%，10年因内膜癌死亡率分别为5%、12%、31%;ⅠB和ⅠC的10年局部复发率分别为6%和12%，10年因内膜癌死亡率分别为8%和11%;年龄小于60岁，60岁-70岁、70岁以上的10年局部复发率分别为4%、11%、13%，10年因内膜癌死亡率分别为5%、9%、14%。为了避免过度处理和减少术后辅助放疗的危险，研究者建议，无需对全部中危患者行术后辅助放疗，仅对于复发可能性超过15%的高中危患者(HIR)使用(ⅠB-G3年龄超过60岁，或ⅠC-G2年龄超过60岁)，对于其他低中危患者(LIR)，密切随访，如出现复发早期处理。

　　GOG99研究收录392例ⅠB或ⅠC或隐性Ⅱ期患者，全子宫加双附件切除加盆腔及腹主动脉淋巴结清扫，术后190例接受盆腔放疗(50Gy)，202例观察，中位随访69个月，放疗显著减少局部复发(2%vs9%)，显著减少阴道复发(1%vs 6.4%)，远处复发无显著性差异(5%vs6%)，预计4年OS无显著差异(放疗组92%，观察组86%);研究者进一步将中危患者分为高中危(HIR)和低中危(LIR)，以G2/G3、ⅠC、LVSI阳性为高危因素，超过70岁者有上述1项高危因素，或50-70岁有2项高危因素，或50岁以下有全部3项高危因素者为HIR(约占33%)，其余为LIR，结果对于HIR组，观察组复发率很高(26%)，放疗显著降低复发(13%)，而对于LIR组，放疗作用不明显(放疗组2%，观察组6%);研究者建议对HIR行辅助放疗，对LIR无需术后处理。

　　术后辅助放疗的副作用显著高于单纯放疗，与手术范围和辅助放疗方式相关：①全子宫加双附件切除加阴道放疗的副作用最小，重度晚期放疗并发症一般0-7%。②全子宫加双附件切除加盆腔放疗的重度晚期放疗并发症一般2%-6%;PORTEC研究属于这种方式，63%放疗期间出现急性毒性反应，晚期并发症26%(观察组4%)，其中重度晚期放疗并发症10例(3%，观察组0)，10例重度并发症中1例因并发肠炎死亡，3例大肠梗阻手术，6例小肠梗阻手术，术后仅1例完全缓解，余8例仍有不同程度的慢性毒性;放疗晚期并发症多在放疗后2-3年内出现(中位时间6-12个月)，其中轻度并发症多2-3年后自然缓解，而重度并发症多维持终身。③全子宫加双附件切除加盆腔放疗加阴道放疗，重度晚期放疗并发症更高，一般4%-13%。④全子宫加双附件切除加淋巴结清扫加盆腔放疗的重度晚期放疗并发症最高，一般为7%-18%，GOG99研究属于这种方式，结果重度并发症高达8%。

　　既然术后盆腔放疗不能改善OS，副作用双比较大，现在越来越多的研究者建议对于清扫或活检淋巴结阴性的中危患者或HIR患者采用阴道放疗替代盆腔放疗，主要基于以下考虑：①放疗还是需要的，可以减少复发，减缓患者心理负提;②复发主要在阴道残端，单纯阴道放疗足矣;③分腔放疗的主要目的是减少盆腔淋巴结或宫旁淋巴管残留细胞复发，对于子宫内膜癌，尤其是清扫淋巴结阴性患者，上述部位复发可能性极低(不于5%)，盆腔放疗意义不大;④阴道放疗的副作用显著小于盆腔放疗，操作也不便，一般每2周3次即可，费用也较低。

　　多项研究探讨了辅助阴道放疗的应用。Famning报道，66例清扫盆腔加腹主动脉淋巴结的中高危患者(ⅠC或G3或Ⅱ期)，术后给予单纯阴道放疗，随访4年，仅2例复发(3%)，均为远处复发，放疗并发症1%，预计5年无进展存活97%。Slohjem等报道，100例清扫盆腔加腹主动脉淋巴结(46%)的中高危患者(G3或ⅠB/ⅠC-G2并肿瘤超过2cm)，平均淋巴结数目为盆腔30个、腹主动脉10个，术后给予单纯阴道放疗，随访23个月，仅3例复发(3%)，均为远处复发，无局部复发，预计3年PFS93%，未见重度放疗并发症。Cengiz等报道，109例盆腔加腹主动脉淋巴结活检的中危患者(ⅠC-G1/G2)，平均淋巴结数目为盆腔3个、腹主动脉1个，术后78例给予盆腔联合阴道放疗，31例给予单纯阴道放疗，随访54个月，5年盆腔探制率分别为95%(联合组)和96%(阴道组)，5年OS分别为86%(联合组)和93%(阴道组)，重度放疗并发症分别为6%(联合组)和0(阴道组)，研究者认为对于ⅠC-G1/G2患者，术后单纯阴道放疗即可，无需分腔放疗。目前正在进行的PORTEC-2比较HIR患者术后辅助盆腔放疗和阴道放疗的1项Ⅲ期临床试验，结果令人期盼。

　　中危人群辅助化疗的考虑。现在认为G3和LVSI阳性是远处复发的高危因素，对这些患者是否在放疗基础上加化疗有待研究。

　　2.3 高危人群 高危人群的目前治疗效果较差。一般认为，单纯化疗是不可取的。Mundt等的研究表明，单纯化疗67%复发，40%盆腔复发，56%远处复发。但Burke等报道，62例高危患者，术后单纯PAC(顺铂、阿霉素、环鳞酰胺)化疗6疗程，结果3年OS66%(其中Ⅰ/Ⅱ期82%，Ⅲ/Ⅳ期46%)，复发中82%在盆腔以外，研究者认为，早期高危内膜癌可以术后PAC化疗替代放疗。放疗是最常用的辅助治疗方法，盆腔结合阴道放疗优于单纯盆腔放疗，但效果也比较差。Creutzberg等比较PORTEC研究和同期99例ⅠC-G3患者(术后接受盆腔放疗或盆腔联合阴道放疗)，中位随访83个月，结果ⅠC-G3组和PORTEC组的局部复发分别为14%和3%，远处复发分别为31%和10%，ⅠC-G3组均高于PORTEC组，总体分析，G3是复发的高危因素，无论肌层侵润深度，5年OS分别为58%(ⅠC-G3组)、74%(ⅠB-G3)、83%(ⅠC-G1)、85%(ⅠC-G2)，因此，研究者建议除了辅助治疗，还应考虑结合化疗或同步放化疗。

　　现在，放疗结合化疗是这类患者常用的辅助治疗方法，尤其对于USPC等特殊病理类型。早期临床试验没有发现放疗后化疗的好处，但这个临床试验本身有一定问题，说服力不够，Morrow等早期研究比较放疗后辅助阿霉素的意义(GOG34)，收录181例ⅠC或Ⅱ/Ⅲ期癌，术后盆腔放疗50Gy(对于淋巴结转移者补充腹主动脉区45Gy)，之后89例给予阿霉素化疗，92例观察，结果两组5年OS均为70%，远处复发也没有显著差异(化疗组16%，观察组22%)，但是这个研究随机性较差，化疗组淋巴结转移和G3患者显著多于观察组，依从性也较差，化疗组中25例未做化疗，1例仅化疗1次，研究者认为这个试验不能说明问题。另一个回顾性研究比较23例USPC各种术后辅助治疗方法，认为放疗联合化疗比单纯放疗或单纯化疗效果好。后来多个研究探讨了放疗结合化疗的问题，化疗方案包括PAC、PA(铂类联合阿霉素)、PT(铂类联合紫衫醇)等，化疗方法包括放疗前化疗、放疗后化疗、化疗后放疗再化疗、同步放化疗等，目前没有明确哪种化疗方案或化疗方法更好。

　　有研究者认为，对腹腔转移高危者宜术后全复盆腔放疗(WAPI)。Martineg等报道Mayo Clinic医院的经验，腹腔转移高危的早期癌22例给予全腹盆腔放疗(Martinez法)，高危因素为深肌层侵润、G3、USPC、腹水阳性，具备其中2个以上为高危者，结果5年OS85%，副作用很小，但是，对于其他医院，受放疗条件限制，WAPI副作用较大，现在很少开展。

　　对于临床Ⅱ期内膜癌，很多研究建议术前放疗，可以减少叶瘤体积，减少潜在转移，提高手术可行性，提高手术效果Reidinger报道30例临床Ⅱ期内膜癌，术前给予盆腔放疗50Gy，对于肉眼可见的宫颈转移再补充阴道放疗，放疗后行全子宫双附件切除术，结果5年OS69%，其中子宫内膜样癌82%(仅1例远处复发)，USPC38%，研究者认为，对于临床Ⅱ期子宫内膜样癌宜放疗后手术，对于UPSC等特殊类型癌宜先手术，术后补充放疗及化疗。

　　2.4 辅助内分泌治疗 现在多个大样本研究认为，早期内膜癌术后辅助内分泌治疗意义不大。CDSA-NZ-UK试验收录临床Ⅰ期内膜癌856例，探讨孕激素在手术后(TAH加BSO加淋巴探察活检)辅助治疗的意义，按手术病理分期，ⅠA期138例，手术后无进一步处理，结果48个月累计复发率(CIR)4%;ⅠB-G1/G2 367例，术后175例给予醋酸甲羟孕酮200mg/d 2年，192例观察，结果两组CIR分别为5%和4%，无显著性差异(NS);ⅠB-G3及ⅠC 328例，162例给予MPA，166例观察，结果两组CIR分别为12%和8%(NS)，研究者认为对于早期内膜癌，无论低危还是高危，手术或手术联合放疗后辅助内分泌治疗无意义。Von Minckwitz等收录388例Ⅰ/Ⅱ期内膜癌，手术(淋巴结活检)加盆腔放疗(G3、深肌层侵润、Ⅱ期，56Gy)加阴道放疗(Ⅱ期)，133例接受MPA500mg/d 2年，121例接受TAM 30mg/d 2年，134例观察，中位随访56个月，三组CIR分别为10%、8%、11%(NS)，三组OS分别为66%、70%、67%(NS);亚组分析提示，对于G1患者，接受MPA预后更差，而对于G2/G3患者，MPA可以改善预后，MPA组与TAM组预后类似，前者的副作用更大，特别是对于糖尿病和心血管疾病患者。

　　3、保留生育能力的治疗

　　对于要求保留生育能力的年轻患者，如果临床Ⅰ期，特别是ⅠA期(病变局限于内膜)、高分化(G1)、孕激素受体(PR)阳性，可以试行孕激素保守治疗，但有一定风险。

　　一般认为保守治疗是有效的。Randall等报道小于40岁的17例不典型增生和12例高分化Ⅰ期癌给予孕激素治疗，结果16例不典型增生和9例癌完全缓解，中位9个月后缓解;中位随访40个月，没有疾病进展，25例要求妊娠，5例足月分娩，研究者认为孕激素保守治疗疗效显著。Gotlieb等报道13例小于40岁的Ⅰ期癌给予孕激素保守治疗，全部临床完全缓解，中位3.5个月后缓解;中位随访82个月，没有疾病进展，6例复发，9人足月分娩(其中2例采用辅助生育技术，ART)。研究者认为孕激素保守治疗疗效显著，也可以采用ART。Ramirez等总结27篇文献的81例内膜癌保守治疗，发现完全缓解率76%，中位3个月后缓解(1-15个月)，24%复发，中位复发时间19个月(6-44个月)，20例足月分娩。

　　但也有很多研究现病变持续存在或复发很多，甚至疾病进展。Mitsushita等报道1例28岁Ⅰ期内膜癌患者，孕激素治疗后完全缓解，之后足月分娩一婴，半年后病变仍然持续存在，切除子宫，手术分期ⅠA-G1。Niwa等报道12例小于35岁的Ⅰ期癌患者给予孕激素保守治疗，全部临床完全缓解，10例要求妊娠，其中7例妊娠，9例患者长期随访(超过30个月)，大部分(8例)复发，但没有疾病进展。Ota等报道12例小于40岁的Ⅰ期癌患者给予孕激素保守治疗，全部临床完全缓解，但是8例复发，其中1例分腔转移。研究者认为早期癌孕激素保守存在潜在危险。

（实习编辑：庄智伟）