新型乙肝病毒核心蛋白可阻断合成

慢乙肝使用现有疗法即使延长治疗周期，临床治愈仍然较为困难。核心蛋白抑制剂(CPIs)代表着一类新型的直接作用抗病毒药物，可靶向病毒生命周期的多个步骤。AssemblyBiosciences公司的研究人员表征了一种最近发现的核心蛋白抑制剂，该核心蛋白抑制剂在阻断cccDNA的合成上具有增强的潜力。

研究人员使用诱导的HepAD38细胞系（GtD），感染的HepG2-NTCP细胞和原代人肝细胞（PHH）来确定药物的抗病毒活性。使用瞬时转染测定法或HBV稳定细胞系建立泛基因型活性。使用HepAD38细胞中的一系列抑制浓度进行联合研究。

使用引物和对HBV核心基因特异的探针，通过TaqmanPCR（qPCR）定量HBVDNA。通过ELISA定量HBeAg和HBsAg。如前所述，分别通过RT-qPCR，Northern印迹或b-DNA，蛋白印迹，酶免疫测定（EIA）和Southern印迹检测HBV总RNA/衣壳化的pgRNA，衣壳和衣壳相关的核心DNA。

研究结果

ABI-H3733表现出对HepAD38细胞和PHH（分别为EC505和12nM）中病毒DNA复制有效抑制，并使得感染的HepG2-NTCP细胞和PHH中的HBeAg，HBsAg和pgRNA降低（分别为EC5043和61nM）。ABI-H3733的抗病毒活性是泛基因型的，并且针对一组已知的CPI抗性变体保留了活性。未观察到针对其他病毒（EC50>10μM）或细胞毒性测定（CC50>10μM）的显著活性。

联合研究预测当与Nuc疗法联合用药时对病毒具有协同抑制作用。

ABI-H3733具有良好的物理性质，较低的药物相互作用潜力和多种物种中有利的PK谱。作用机制研究表明，阻断pgRNA的衣壳化和破坏预先形成的衣壳（EC50133nM）的效力增强，导致在感染期间将含有rcDNA的衣壳运输到细胞核期间过早解体。使用Southern印迹分析，ABI-H3733抑制cccDNA形成，EC50为125nM。

综上，研究人员认为，ABI-H3733是一种新型核心蛋白抑制剂(CPIs)，衍生自新的化学骨架。它对HBV感染周期中的多个步骤具有有效的抑制活性，特别是与cccDNA形成相关的那些步骤。增强的效力和有利的临床前概况支持将下一代CPI推进到临床开发中。