丙肝耐药后或复发后，该怎么治疗，需要注意哪些？

丙肝新药DAAs目标靶点清除病毒

丙型肝炎可导致肝硬化、肝细胞癌，常并发肝脏以外的损害，尚无疫苗预防，及时抗病毒治疗是改善预后的关键。自2011年起，针对HCV的直接抗病毒药物（DAAs）逐渐上市，通过直接作用HCV的目标靶点清除病毒，开创了慢性丙型肝炎（CHC）治疗的新时代。

经DAAs抗HCV治疗取得SVR后患者肝功能及其他指标如MELD评分有明显改善，丙型肝炎相关不良事件及肝外表现发生率均降低，复发率低，患者总体生存率得到提高。但随着DAAs应用越来越广泛，也渐露一些问题，值得重视及思考。比如耐药

丙肝新药DAAs耐药

HCV是一种单股正链的RNA病毒，由于HCVRNA聚合酶的低保真性，病毒基因组的错配率非常高，加上病毒复制生成的速度较快，导致HCV在患者体内形成遗传上不同却又密切相近的一群复杂HCV群体，称之为"准种"。其中一些准种突变就发生在药物作用的靶基因上，而其中某些特定的突变就会引起DAAs的敏感性下降，称为RAVs。有些RAVs在接受DAAs治疗前就已存在。此外，在接受DAAs治疗的过程中，由于药物的选择压力，也可促使病毒产生新的对抗该药物的耐药相关突变。

为什么会引起丙肝新药DAAs耐药？

据相关研究报道，约1%~15%患者经DAAs治疗会发生病毒学应答失败，并发现与耐药相关突变有关，耐药相关突变是某些突变刚好发生在药物作用的靶基因上，导致DAAs敏感性下降。

也有些耐药相关突变在接受DAAs治疗前就已存在，另外在接受DAAs治疗过程中，由于药物的选择压力，也可促使病毒产生新的耐药突变。

不同类的DAAs耐药特征不同，总体来说，PIs耐药屏障低并存在广泛交叉耐药，第一代NS5A抑制剂耐药屏障较低，第二代NS5A相对有所改善，sofosbuvir具有极高耐药屏障，极少发现有病毒学突破。

有研究发现，NS3/4A抑制剂发生耐药后耐药相关突变消失最快，NS5A抑制剂消失最慢。另外，不同GT及亚型间的基因耐药屏障也不尽相同，从而疗效也存在差异。

规范化抗HCV治疗是减少DAAs耐药发生的前提和基础，对于已发生耐药的人群，再治疗方案的选择、疗程和治疗时间点值得关注。

丙肝新药DAAs治疗失败的原因

目前直接抗病毒DAAs方案治疗丙肝治愈率高达98%以上，但也存在1~2%失败的案例，引起失败的最主要原因是患者自身用药不规范，用药不当直接导致耐药复发，具体表现为突破和反弹。

丙肝新药DAAs耐药治疗失败后的治疗方案

因为病毒变异，临床医生不得不针对耐药相关变异株（RAV）提供应急性治疗，这对他们来说是极具挑战性的。

NS3-4A蛋白酶的药物:

西咪匹韦（Simeprevir）:R155K,D168V,Q80K(atbaseline)

帕利普韦（Paritaprevir）:R155K,D168V,Y56H

格佐匹韦（Grazoprevir）:R155K,D168V

NS5A抑制剂：

雷迪帕韦（Ledipasvir）：M28T,Q30R,L31M,H58D,Y93H

翁比他韦（Ombitasvir）:M22T,Q30R,L31M,H58D,Y93H

达卡他韦（Daclatasvir）:M28T,Q30R,H58D,Y93H

艾尔巴韦（Elbasvir）:M28T,L31M,H58D,Y93H

沃拉帕韦（Velpatasvir）：Q30R/L,L31M,Y93H

NS5B聚合酶抑制剂：

索非布韦Sofosbuvir(核苷类抑制剂):S282T

达沙布韦Dasabuvir(非核苷类抑制剂):C316Y

说明：以上为处方药，对于病情，或身体情况特殊，或复杂的患者，需通过正式的会诊，依据大夫处方与嘱咐用药，以免引起肝，肾功能异常，或衰竭等隐患。

值得注意：不同基因型病毒对药物的应答也有不同。

丙肝治疗前有哪些必需评估？

治疗前需对可能影响丙肝新药DAAs疗效的因素进行系统评价:

1）是否无其他肝病；

2）是否合并HIV或HBV感染；

3）有无饮酒史、心脏疾病、肾功能不全；

4）自身免疫性疾病、遗传和代谢性疾病等；

5）对于对HAV和HBV无免疫力的患者，建议接种甲肝疫苗和乙肝疫苗；

6）对于肝脏疾病的严重程度评价，尤其是肝纤维化和肝硬化程度评价尤其重要。

对于慢性丙型肝炎患者，建议都进行无创性肝脏弹性检测，因此，无创性肝脏弹性检测对于医生判断患者肝纤维化或肝硬化程度，是非常重要的检测手段。

丙肝DAAs药物治疗

对于被确认为丙肝病毒携带的病友，不用过于担心，或是慌乱，因为丙肝是可以被治愈的——治愈率达98%以上。印度丙肝新药（索非布韦，达卡它韦，吉二代，吉三代）等DAAs抗病毒性药物，治愈率高达98%以上，且副作用几乎很小，治疗周期短（12周或24周），治愈费用不高，很接地气，比传统的干扰素治愈费用低很多。

通过印度丙肝新药治疗费用大约需要0.9~1.3万元左右，云天慈航专注印度丙肝新药康复医疗服务。

第一代丙肝新药：2013年12月美国FDA批准索非布韦作为丙肝1型、2型、3型和4型慢性丙型肝炎成人患者的治疗，治愈率在90%左右。

第二代丙肝新药：吉二代，哈瓦尼(Harvoni)2014年获得美国FDA批准上市，主要成分为：索非布韦+雷迪帕维，这是第一个被批准治疗慢性HCV基因型1感染二联复方丙肝新药，第一个被批准不需要干扰素或利巴韦林的方案，对于1型丙肝的治愈率达95%以上。

第三代丙肝新药：吉三代，Epclusa，2016年6月28日，吉利德研发的全基因型丙肝新药Epclusa获得FDA批准，Epclusa基于4个III期ASTRAL临床研究的数据，这些研究在全部6种基因型(GT-1,-2,-3,-4,-5,-6)丙肝群体中评估了SOF/VEL的疗效和安全性。

第四代丙肝新药：吉四代，2017年7月19号，Vosevi获批上市，用于治疗伴有轻度肝硬化或无肝硬化的基因1、2、3、4、5或6型丙肝病毒感染成人患者。国内丙肝专家学者纷纷转发这一好消息；而Vosevi是FDA批准的继吉三代后第2个

说明：病情，或身体情况特殊，或复杂的患者，需通过正式的会诊，依据大夫处方与嘱咐用药，以免引起肝，肾功能异常，或衰竭等隐患。

值得注意：不同基因型病毒对药物的应答也有不同。全基因型丙肝新药。

值得一提的是，对于不同的基因型丙型肝炎，病情不同，药物的应答不同，治疗的方案也不同，我们所合用的肝科专家将根据不同的情况，采取不同的治疗方案和措施，一对一针对性治疗，一次性达到痊愈目的。