中医药阻断逆转肝纤维化的希望与挑战

中医药阻断逆转肝纤维化的希望与挑战

中医中药阻断逆转肝纤维化的希望

2011年我国启动国家安全计划。2012年国家自然科学基金设立1亿美元用于中药现代化建设，促进对重金属铅化合物的鉴定和作用机制研究，以更好的标准和更好的可控性开展中医中药的临床试验。2013年国家传染病重大专项增列中医中药阻断逆转慢性乙型肝炎相关肝纤维化临床疗效评价研究。2017年美国内科年鉴以英文、中文繁体和中文简体3种文体同时发表，2017版扩展的复方中药统一标准的临床试验报告：建议、解释和细化。这些均为科学再评价中医中药辨证论治阻断逆转肝纤维化的有效性和安全性带来希望。

笔者有幸承担了国家“十二·五”传染病重大专项“中医药辨证论治方案阻断逆转乙型肝炎相关肝纤维化的临床疗效评价研究（2013ZX10005002）”。按照国际认同的临床试验设计标准。

（1）病例标准：患者来源单一病因（慢性乙型肝炎），疾病进展观察整个病程，肝纤维化分级构成包括明显肝纤维化、晚期肝纤维化和代偿期肝硬化，肝硬化患者所占比例≥30%；

（2）终点标准：降低肝硬化相关死亡率，抑制肝纤维化向肝硬化发展降低肝硬化发生率，实现部分明显肝纤维化患者逆转成功，尤其部分肝硬化患者，降低肝癌的发生率；

（3）评价标准：硬指标为治疗前后肝活组织检查的组织学变化；软指标为应用FDA批准的，能够预测疾病进展和疗效的指标，如肝脏弹性检测；该临床研究以中医辨证论治和肝活组织检查为标准，纳入1000例慢性乙型肝炎相关肝纤维化患者，采用多中心、双盲、随机对照，治疗72周，开放治疗168周，共计5年的临床随机对照研究评价中药方复方鳖甲软肝片阻断逆转慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效和安全性（NCT01965418）。复方鳖甲软肝中药复方起源于中国北方农村用于治疗癥瘕痺症和肝腹水的民间验方，由穿山甲、犀牛角粉、莪术、三七、黄芪、板蓝根、连翘等7味中药组成。

1967年该中药复方的有效性被解放军第三〇二医院肝病学家发现，后经20年临床实践，于1977年最终形成成方并命名为“复方鳖甲软肝片”。1997年一项纳入420例慢性乙型肝炎肝纤维化患者的随机、双盲临床试验证实复方鳖甲软肝片逆转肝纤维化率为40.4%。

1999年中国食物药品监督管理局批准复方鳖甲软肝片作为治疗慢性乙型肝炎相关肝纤维化、肝硬化的复方中药。相关研究表明复方鳖甲软肝片不同于核苷类抗病毒药物通过抑制HBVDNA复制间接逆转肝纤维化，而是显现出直接的逆转肝纤维化作用。

复方鳖甲软肝片的临床研究方案已于2014年在《Trails》上发表。经双盲治疗72周后，702例（70.2%）患者接受前后二次肝活组织检查，肝组织病理改变结果证实复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦（ETV）逆转肝纤维化达59.6%，显著高于单纯ETV治疗（46.4%，P=0.0147），并有23.18%明显肝纤维化患者完全逆转为无或轻微肝纤维化；联合治疗代偿期肝硬化患者逆转肝纤维化明显高于单纯ETV（54.7%vs42.4%，P=0.0182），有36.9%的肝硬化患者肝纤维组织逆转显著，假小叶消失。联合治疗使肝硬化肝组织学逆转时间由国际报道单纯ETV治疗的144周，缩短至72周。研究还发现该治疗方案对肝细胞老化具有改善作用。更为重要是联合治疗对脾肿大的复常率达44.2%，明显高于单纯ETV治疗（30.9%，P=0.002）。此外，联用复方鳖甲软肝片并未增加药物相关不良反应发生率和程度，且未见肝、肾毒性病例。研究结果表明，中药复方鳖甲软肝片具有阻断逆转肝纤维化的整体治疗优势，联合ETV逆转慢性乙型肝炎肝纤维化安全、有效，提示在慢性肝病给予病因治疗的同时联合抗肝纤维化药物，例如有效的中成药，将开辟中医药辨证论治逆转肝纤维化的新时代，将使抗病毒治疗对慢性乙型肝炎晚期肝纤维化逆转有限的难题得以解决。

中医中药阻断逆转肝纤维化的挑战

在可以预见的将来，中医药必将是为阻断逆转纤维化提供丰富候选药物的源泉，而实现这一愿景也必将克服巨大挑战。

如何将传统的中医药语言转化为科学共知的语言

对于非中医学专业者，中医术语如气、络、血等如同一种神秘的中医密码，如何将其转化为一种更为科学、易被认知的语言，并建立标准可重复鉴定不同草药混合物或提取物中的铅化合物含量的方法，使中西医能够更好的相互认知和交流。

如何科学地做好中医药治疗肝纤维化的临床研究，诠释出中医药辨证论治阻断逆转肝纤维化的优势

按照国际认同的循证医学标准，参照2017版扩展的复方中药统一标准的临床试验报告：建议、解释和细化要求对中医中药抗肝纤维化疗效从近期疗效、长期疗效和症状改善疗效等３个方面开展全面的科学评价，使中医药直接抗肝纤维化的整体治疗优势及体质可调和性能够被认同，发掘中医药阻断逆转肝纤维化的巨大潜力。

如何做好复方中药阻断逆转肝纤维化作用机制的深入研究

明确中草药中逆转肝纤维化的有效成份或单体如：多酚、黄酮类化合物或生物碱等，按照中医的理法方药理论重新整合，通过科学、有效和公认的验证平台，证实能否更好的发挥中医中药阻断逆转肝纤维化的效能。

中医药辨证论治具有阻断逆转肝纤维化的整体治疗优势，必须通过循证医学和国际认同的标准开展临床研究，克服和解决好目前中医药治疗肝纤维化临床研究中存在的普遍问题，充分发掘中医中药直接抗肝纤维化的治疗优势及体质可调和性的巨大潜力，创新性突破中医药治疗肝纤维化所面临的挑战，促使中医中药成为阻断逆转纤维化候选药物的丰富源泉。