儿童慢性丙型肝炎的治疗

儿童慢性丙型肝炎进展较成人缓慢，未接受治疗的患儿经20年约2%～4%进展为肝硬化，其中3%～5%发展为肝细胞癌（HCC）。儿童慢性丙型肝炎的治疗时机及方案的选择尚存在争议，治疗效果及安全性备受临床关注。

儿童慢性丙型肝炎(CHC)发病隐匿，多无明显症状，约15%的患儿出现肝肿大、嗜睡、厌食、恶心、呕吐、腹痛、黄疸、关节疼痛等，血清ALT水平多正常或仅轻度升高，肝组织病理学多无明显变化或仅有轻度炎症及纤维化。

1、儿童CHC的治疗

儿童慢性丙型肝炎治疗目标与成人相同，即彻底清除HCV，减轻肝损伤，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、肝功能失代偿期及HCC，预防HCV传播。我国2015年丙型肝炎防治指南指出，儿童治疗指征应较成人更严格，存在明显纤维化者（≥F2）考虑治疗。2017年9月美国肝病学会（AASLD）和感染病学会（IDSA）联合更新的丙型肝炎检测、管理及治疗指南建议，存在肝硬化、终末期肝病、HCC风险的3岁以上儿童及青少年需及时治疗，合并肝外表现的患儿也应早期抗病毒治疗，以降低患儿的病死率。

1.PR方案

我国2015年指南推荐使用PR方案治疗，可应用于所有基因型HCV现症感染、无治疗禁忌证的2岁以上患儿。治疗剂量为PEG-IFNα-2a104μg/m2体表面积或PEG-IFNα-2b60μg/m2体表面积，每周1次皮下注射，RBV15mg?kg-1?d-1，HCV基因1型和4型感染患儿疗程为48周，基因2型和3型为24周，治疗应答与HCV基因型、基线病毒载量、宿主基因多态性等有关。

IFNα经治患儿再治疗应答较差。建议初治失败患儿，可考虑其他治疗方案，如直接抗病毒药物（DAA）治疗。IFNα联合RBV治疗应答率与宿主基因多态性有关。在基因1b型及高病毒载量患儿中IL-28B基因多态性可作为抗病毒治疗应答的预测因素，携带C/C基因型患儿疗效优于C/T基因型。

采用PR方案治疗最常见的不良反应为流感样症状、发热、头痛、中性粒细胞减少等，亦可见体质量减轻、注射局部反应、甲状腺功能异常、乏力、关节疼痛、腹痛、厌食、皮疹等。多数患儿不良反应较轻微，能够耐受，治疗结束后多可缓解，多数患儿不良反应较轻微，能够耐受，调整剂量或结束治疗后可缓解，约25%～40%患儿因中性粒细胞减少、贫血及体质量减轻等需降低治疗剂量或停药。

2.DAA治疗

DAA在国内外已广泛应用于成人慢性丙型肝炎治疗，治疗方案可以涵盖所有基因型患者，SVR率高达95%～100%，实现了慢性丙型肝炎的临床治愈。与PR方案比较，DAA具有不良反应较少，疗程相对较短，以及耐药率、复发率低等优点，尤其适用于PEG-IFNα治疗后复发、不耐受或有禁忌证患者。已有临床研究报道，DAA可用于治疗18岁以下儿童和青少年慢性丙型肝炎，并获得满意疗效，安全性良好。

2017年9月AASLD/IDSA指南推荐12岁以上或体质量≥35kg患者应用DAA治疗。基因1、4、5、6型感染推荐方案为索磷布韦（400mg/d）联合雷迪帕韦（90mg/d），基因1型初治和IFNα经治无肝硬化及4、5、6型感染者，疗程为12周，基因1型IFNα经治肝硬化疗程为24周；基因2、3型感染者推荐索磷布韦（400mg/d）联合RBV（15mg?kg-1?d-1），基因2型感染者疗程为12周，3型感染疗程为24周。

2、特殊HCV感染儿童患者的治疗

1.合并HIV感染的治疗

HIV感染可改变HCV感染的自然病程，促进HCV复制，导致感染慢性化并出现肝损伤，42%慢性丙型肝炎合并HIV感染患儿出现肝肿大，50%以上出现转氨酶升高，12%出现重度肝纤维化。因此，合并HIV感染的慢性丙型肝炎儿童应早期选择有效的抗HCV治疗方案，阻止病情进展。

Kleefeld等应用索磷布韦（400mg/d）/雷迪帕韦（90mg/d）联合司他夫定（60mg/d）治疗15例基因1型合并HIV感染的慢性丙型肝炎儿童（平均年龄15.1岁），疗程12周，患儿均获得SVR，并可抑制HIV复制。

2.肝移植儿童患者的治疗

慢性丙型肝炎进展为终末期肝病需要进行肝移植，移植术后HCV再感染发生率可达10.2%，约6.4%进展为慢性丙型肝炎，30%患者需再次移植，再移植后存活率为33.8%～55%，因此，宜早期抗病毒治疗，降低再移植率及病死率。最近一项研究报道了2例应用索磷布韦（400mg/d）/雷迪帕韦（90mg/d）联合RBV治疗的HCV基因1b型肝移植儿童患者，其中1例1岁男童在移植之前治疗5周，另1例16岁女童于移植术后开始治疗。治疗12周后，2例均检测不到HCVRNA，且无明显不良反应，表明DAA治疗能够安全有效地抑制移植术后的HCV再复制，有助于提高移植肝脏的存活率。

3、小结与展望

儿童慢性丙型肝炎是目前临床治疗的难点。尽管儿童HCV感染者早期多无症状或症状轻微、进展缓慢，但部分可迅速进展，并发生肝纤维化，甚至发展为肝硬化或HCC，选择合适的治疗时机及安全有效的治疗方案清除HCV是阻止疾病进展的关键。随着DAA方案的不断更新，将为儿童慢性丙型肝炎提供更加安全、简便的临床治疗方案。目前多项针对3～17岁儿童及青少年慢性丙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验正在进行中，将验证相关药物的疗效、不良反应及有效剂量等，为DAA在儿童慢性丙型肝炎治疗中的广泛应用提供科学依据。