索磷布韦片英文为Sofosbuvir 可治疗哪些丙型肝炎？

　　对于治疗丙型肝炎的直接抗病毒小分子药物或“DAA”药物有研究的不会陌生“吉一代”、“吉二代”、“吉三代”这几个词，它们对应了来自吉利德公司的三种直接抗HCV药物。其中，“吉一代”索磷布韦（已在中国取得上市许可，商品名索华迪）同时还是“吉二代”、“吉三代”的重要组成部分。该药先后获得美国FDA颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。《细胞》杂志上曾有文章将索磷布韦的成功称为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一。”

　　索磷布韦是第1个抗丙肝病毒的核苷类聚合酶抑制剂，2013年首先在美国上市，2017年9月在我国获批用于治疗丙肝病毒感染。索磷布韦，英文为sofosbuvir，其前面几个字母来源于Sophia博士的姓氏，称其为索磷布韦之父也毫不为过。在欧美国家上市的商品名为“Sovaldi”，在我国上市的商品名为“索华迪”。

　　Sophia博士——索磷布韦之父

　　2016年秋，有“诺贝尔风向标”之称的美国科学最高奖拉斯克奖的临床医学奖项颁给了三位科学家，他们在索磷布韦的研发道路上起到了关键性作用，他们是：美国华盛顿大学圣路易斯分校CharlesRice教授、德国科学家RalfBartenschlager教授和美国MichaelSofia博士。

　　2005年，Sophia博士加入Pharmasset公司，参与PSI-6130的开发。PSI-6130是一种核苷类似物，能靶向HCV的RNA聚合酶，从而抑制病毒RNA的合成。该化合物在体外抗病毒作用良好、耐药性低，但容易降解，影响其在体内的疗效。

　　针对是否需要开发新的核苷类似物，当时公司里保守和消极的声音占多数，Sophia博士并未放弃，在不懈努力下，澄清了核苷类似物起效的机制，完成了一系列前体药物的结构改造，这中间很多尝试甚至是在体内实验中从未成功过的。

　　这些努力给Sophia博士带来了PSI-7851，它在临床前试验中的表现满足大家预期，一度让人们以为成功就在眼前。遗憾的是，PSI-7851并未获得成功转化，因为人们无法有效控制其合成步骤，将产生一系列异构体并带来各种预料外的效应。

　　在一次又一次的失败中，研发团队独辟蹊径，开发了新的合成技术，获得了PSI-7851的一种异构体，PSI-7977。这个冷冰冰的编号所代表的分子实体就是后来鼎鼎大名的于2013年在美国获批正式用于丙肝患者的索磷布韦。

　　索磷布韦——一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂

　　根据“非结构蛋白”的英文(NonStructuralProtein)缩写及其在“丙肝病毒多聚蛋白”中的排列顺序，丙肝病毒的“聚合酶”也被缩写成“NS5B”。NS5B在病毒复制中主要发挥RNA依赖的RNA聚合酶功能。丙肝病毒是一种单股正链RNA病毒。病毒在肝细胞复制时，先要以母体病毒的正链RNA为模板，在NS5B聚合酶作用下，复制出互补的负链病毒RNA，然后再以负链RNA为模板复制出大量子代病毒RNA。在这一过程中，NS5B聚合酶是其中所必需的关键酶，而且人类细胞中没有近似功能的酶，没有NS5B聚合酶的参与丙肝病毒则无法复制。索磷布韦就是一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂。

　　索磷布韦吸收后在肝脏内先代谢成三磷酸尿嘧啶类似物(尿苷三磷酸类似物)，三磷酸尿嘧啶类似物可以掺入到HCVRNA链中，“假扮”成病毒复制时需要的核苷三磷酸，“掺合”到新生病毒RNA链中，与丙肝病毒复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，用假“核苷”代替了病毒复制所需的真“核苷”，形成错误的病毒RNA模板，导致病毒RNA链的延长提前中止，丙肝病毒复制也因此被终止。

　　索磷布韦可以治疗哪种基因型的丙型肝炎？

　　联合方案：索磷布韦+利巴韦林+聚乙二醇干扰素；治疗：所有基因型

　　联合方案：索磷布韦+利巴韦林；治疗：1、2、3、4型

　　联合方案：索磷布韦+西米普韦+利巴韦林；治疗：1b、1a（Q80K变异阴性）、4型

　　联合方案：索磷布韦+达拉他韦+（-）利巴韦林；治疗：所有基因型

　　联合方案：吉二代：索磷布韦+雷迪帕韦+（-）利巴韦林；治疗：1、4、5、6型

　　联合方案：吉三代：索磷布韦+维帕他韦+（-）利巴韦林；治疗：所有基因型

　　索磷布韦对所有基因型的丙肝病毒都有抑制作用，因此被医生称为“泛基因型”抗丙肝病毒药。它可以与利巴韦林联合，治疗基因2型丙肝病毒感染；还可以与蛋白酶抑制剂西米普韦联合，治疗基因1型4型丙肝病毒感染；索磷布韦与NS5A抑制剂(达拉他韦、雷迪帕韦或维帕他韦)联合，可以治疗所有基因型的丙肝病毒感染。

　　索磷布韦与蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂不同，病毒对它不容易产生耐药性；即使产生了耐药性，停药后耐药病毒很快消失，可以更换另一种药物联合，再次用索磷布韦对以前治疗失败的患者进行再治疗。因此被医生称为“耐药屏障较高”的药物。

　　索磷布韦的安全性如何？治疗期间应注意哪些问题？

　　索磷布韦80%通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能。存在严重肾损害的患者使用(eGFR<30ml/min/1.73m2)应慎用索磷布韦。索磷布韦在轻度肝损害患者体内血药浓度无明显改变，但中度以上肝损害患者体内索磷布韦的血药浓度可增加。

　　由于索磷布韦的不良反应发生率低，安全性好，适用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝细胞癌和准备肝移植的患者。但是，由于索磷布韦抗丙肝病毒的“泛基因”特性，随着临床上含索磷布韦方案的广泛应用，近年来也有一些含索磷布韦方案导致不良事件的个案报道。导致肝功能恶化和肝衰竭的病例多发生在失代偿期肝病、肝移植或与艾滋病病毒共感染的患者中，但也有1例基因2型代偿期丙型肝炎患者使用索磷布韦联合利巴韦林治疗后发生自身免疫性报道。但仅为个案报道，与索磷布韦的因果关系尚不能完全确定。

　　少数药物与索磷布韦有相互作用，如：抗癫痫药(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平)、抗结核药(如利福布丁、利福平、利福喷丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂(如替拉那韦、利托那韦)及贯叶金丝桃草等药物与索磷布韦合用，可降低索磷布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。2016年欧洲丙肝指南指南指出，由于索磷布韦的心脏毒性，其他抗心律失常药物是否有相互作用尚缺乏相关数据，服用抗心律失常药物的患者如需要索磷布韦治疗应特别慎重。