多项抗NASH、肝纤维化肝硬化在研新药数据在2017AASLD上公布

       Gilead在2017AASLD上公布了一项在非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者中进行的Phase2期随机，安慰剂对照临床试验结果，该研究主要评估在研新药乙酰辅酶A羧化酶（ACC）类药物GS-0976口服给药两种不同剂量的效用。研究数据表明，给药12周后，与安慰剂相比，较高剂量的GS-0976（每天一次，口服20mg）与肝脏脂肪变性（肝脏中脂肪堆积）和肝纤维化的非侵入性标记物（TIMP-1）显著降低具有相关性。

　　加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授兼消化内科副主任、肝病学教授、研究主要作者、NAFLD研究中心主任RohitLoomba博士说：“在晚期纤维化患者中，NASH可能导致包括末期肝病，肝细胞肝癌和肝移植在内的严重并发症。不幸的是，这些患者没有可用的治疗方法。在这项关于ACC抑制剂用于NASH的第一个随机安慰剂对照Phase2期研究中，数据表明GS-0976在治疗这种疾病的患者中有潜力发挥重要作用。”

　　已有研究发现NASH疾病进展有几种相关生物途径，ACC在其中之一中起作用。ACC催化肝脏重新生成脂肪的第一步，脂肪酸的合成有助于肝脂肪变性，并随后引起炎症和肝纤维化。

　　该研究包括126名随机接受GS-097620mg（n=49），GS-09765mg（n=51）或安慰剂（n=26）的患者，每天用药一次，共12周。研究中的所有患者均根据活检或磁共振弹性成像（MRE）和MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）被诊断为NASH且肝纤维化阶段为F1至F3级。

　　接受GS-097620mg的患者在治疗12周后与安慰剂相比，肝脏脂肪含量显著下降（通过MRI-PDFF测量）。用GS-097620mg治疗的患者也经历了与肝纤维化相关的血清标志物TIMP-1的显著降低。GS-09765mg与安慰剂之间的差异无显著的统计学意义。下表总结了这些疗效终点的数据。

　　在包括FibroScan肝硬度，MRE肝硬度，纤维化血清标记物血清ALT和PIII-NP在内的其他测量指标中，治疗组和安慰剂组之间没有统计学差异。

　　在接受GS-097620mg，GS-09765mg和安慰剂治疗的患者中，在第12周时，甘油三酯（TG）的平均改变相对于基线分别为+11％，+13％和-4％。在接受GS-097620mg（n=7）或5mg（n=9）的16名患者中观察到无症状的3或4级TG升高（>500mg/dL）。与这种升高有关的主要因素是基线TG水平>250mg/dL（p<0.001）。大多数这种升高的患者对贝特类或鱼油疗法有反应（n=4），或者没有采用额外的治疗或停用GS-0976（n=7）后而获得解决。GS-0976耐受性良好。恶心，腹痛和腹泻是最常见的不良反应事件。

　　Gilead在此次肝脏会议上介绍的其他研究包括，在NASH的啮齿动物模型中检查ACC抑制剂和细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的临床前数据。这些数据表明，与单独使用任何一种药物相比，这些药物的联合用药能获得更大的抗纤维化和抗脂肪变性效用（摘要＃425）。Gilead目前正在NASH患者中进行临床研究，评估ASK1抑制剂selonsertib，ACC抑制剂GS-0976和选择性非甾体类FarnesoidX受体（FXR）激动剂GS-9674的联合用药效用。其他摘要描述了非侵入性标志物在预测selonsertib在Phase2期临床研究（包括减少纤维化MRE（摘要＃2104）和肝脂肪MRI-PDFF（摘要＃2169））中预防肝组织学改善的准确性。正在进行的Phase3期临床研究中使用selonsertib治疗NASH晚期纤维化患者。

　　另有Enanta公司在此次年会上发表了小分子FXR激动剂EDP-305用于肝纤维化和肝硬化大鼠模型中的作用，该大鼠模型能诱导纤维化持续进展，并具有防止自发性缓解的功能，已预测了几种化合物如Ocaliva和Cenicriviroc在人类中的药效。EDP-305目前正在临床开发中用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）。

　　在雄性Sprague-Dawley大鼠中通过腹膜内施用硫代乙酰胺（TAA）（150mg/kg3X/周，用药8周）诱导纤维化和肝硬化。大鼠（n=6-9/组）接受EDP-30510mg/kg/天，EDP-30530mg/kg/天或媒介物对照用药观察，在5-8周（组1；进行性纤维化的治疗干预）或完成TAA给药后第9-12周期间（组2;肝硬化逆转）。进行肝脏的生化，基因表达和组织学评估。

　　当TAA诱导损伤（组1）4周后开始治疗时，通过胶原评估的肝纤维化，10mg/kg和30mg/kg的EDP-305组分别显著减少50％和55％（p<0.001）。病理学评分（包括Scheuer，Ishak和小管反应评分）与胶原形态测定法同时降低。在10mg/kg和30mg/kg的EDP-305治疗中，观察到显著低的天冬氨酸转氨酶水平（50％-60％;p<0.01）。在10mg/kgEDP-305组中，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白分别降低了50％和16％。对于肝硬化逆转治疗组（第2组），EDP-305以剂量依赖性方式减少了纤维化。在30mg/kgEDP-305的治疗组中观察到形态学测定的胶原沉积减少了25％，期间伴随着胶原和α-SMA蛋白水平分别下降18％和72％，p<0.01。

　　EDP-305在TAA诱导的大鼠持续性肝纤维化模型中表现出优异的抗肝纤维化作用。该化合物还降低了已建立肝硬化大鼠中的胶原沉积，但程度较轻。观察到的这些结果值得将EDP-305进行进一步的临床开发用于NASH和PBC治疗。