多吉美孕妇及哺乳期妇女用药

　　【多吉美孕妇及哺乳期妇女用药】

　　妊娠

　　尚无怀孕期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。

　　育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形，发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。

　　孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女。

　　基于已知的索拉非尼多激酶抑制机理和动物研究结果：当在动物中的暴露量显著低于临床剂量时发生多种不良反应，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。

　　育龄妇女

　　动物试验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采用足够的避孕措施。

　　哺乳

　　目前尚未知索拉非尼是否可进入人类乳汁。动物试验表明索拉非尼和/或其代谢产物可进入到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚未研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。

　　生殖能力

　　动物试验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。

　　【多吉美儿童用药】

　　尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性有效性资料。

　　【多吉美老年用药】

　　不需根据患者的年龄(65岁以上)调整剂量。

　　【多吉美药物相互作用】

　　CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂(如利福平、贯叶连翘(或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草)、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松)可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。

　　CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天，并合用索拉非尼单剂量50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼和CYP3A4抑制剂之间不太可能存在药物代谢的相互作用。

　　CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。

　　CYP异构体选择性底物：对于浙西哦细胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导物。

　　和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿霉素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。紫杉醇(225mg/m2)及卡铂(AUC=6)伴随多吉美(每日两次，每次0.1g，0.2g或0.4g)使用时，在使用紫杉醇/卡铂前后，停用3天多吉美，对紫杉醇或卡铂的药代动力学不会造成显著影响。

　　索拉非尼和阿霉素联用时可引起肝癌患者体内阿霉素的平均AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，伊立替康活性代谢产物SN-38(通过UGTIAI酶代谢)的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知(见[注意事项])。

　　多烯紫杉醇(75mg/m2或100mg/m2，每21天的治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药)，多吉美和多烯紫杉醇之间有三天的用药间隔，多烯紫杉醇的AUC增加36-80%，Cmax提高16-32%。多吉美与多烯紫杉醇联用时，建议保持谨慎(见[注意事项])。

　　【多吉美药物过量】

　　尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。

　　索拉非尼的最高剂量为0.8g每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。

　　如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

　　【多吉美药理毒理】

　　药理作用

　　索拉非尼是多种激酶抑制剂，在体外可以只肿瘤细胞增殖。

　　索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制肿瘤血管生成。

　　毒理研究

　　致癌性、致突变性，生育力损害

　　通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变(退化和再生)。

　　幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时(相当于临床推荐剂量500mg/m2/体表面积时的1.2倍)股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少(200mg/m2/天)和牙质成分的改变(600mg/m2/天)。在成年犬未发现类似情况。

　　以哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验(Ames试验)结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性(受试药物中此中间体含量为0.34%)。

　　未进行索拉非尼的致癌性试验。

　　未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。

　　大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

　　【多吉美药代动力学】

　　尚缺乏中国人群的药代研究数据，以下均为来自外国人体药代动力学研究数据。

　　与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38-49%。

　　索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。

　　给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均给药浓度峰谷比小于2。

　　吸收分布

　　索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂当口服剂量超过0.4g每日二次时，平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。

　　在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。

　　代谢和清除

　　索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此以外，还有UGT1A9介导的糖苷酸代谢。

　　酶抑制性体外试验

　　人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物(这些酶的底物)的血药浓度。

　　索拉非尼通过UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UGT1A1和UGT1A9的代谢底物的暴露浓度。

　　体外试验显示索拉非尼一直CYP2B6和CYP2C8，Ki值分别是6和1-2?M。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。

　　CYP2C9底物

　　人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9，其Ki值为7-8?M。通过患者(索拉非尼组和安慰剂组)合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。

　　特殊人群的药代动力学

　　老年人(65岁以上)、性别

　　人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。

　　儿童患者

　　尚无儿童患者的药代动力学数据。

　　肝损害患者

　　索拉非尼主要由肝脏清除。

　　轻度(Child-PughA,N=14)到中度(Child-PughB,N=8)肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝损害患者(Child-PughC)应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。

　　肾损害患者

　　对于正常肾功能(N=71)、轻度肾功能损害(CrCl>50-80ml/min,N=24)或中度肾功能能损害(CrCl30-50ml/min,N=4)，未观察到索拉非尼(0.4g每日二次)稳态AUC和肾功能之间的关系。重度肾功能损害(CrCl<30ml/min)或进行透析的患者应用索拉非尼药代动力学研究尚未进行。

　　人种

　　一个在日本人中进行的小样本的药代动力学试验(N=6)中，受试者接受索拉非尼0.4g每日二次给药，将该试验中有限的数据与高加索人Ⅰ期药代动力学试验综合结果相比(N=25)，索拉非尼在日本人中的系统暴露量较低。鉴于索拉非尼的药代动力学参数在日本患者间存在中度至高度个体差异，该发现的临床意义尚不明确。

　　【多吉美贮藏】

　　低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

　　【多吉美包装】

　　德国拜耳：60片/盒，铝铝包装。印度NATCO公司：120片/瓶装

　　【多吉美有效期】

　　30个月

　　【多吉美生产企业】

　　生产企业：印度NATCO制药