您的位置:健客网 > 肝病频道 > 肝病治疗 > 就医指南 > mtDNA促进NASH纤维化进程,为治疗提供新思路

mtDNA促进NASH纤维化进程,为治疗提供新思路

2017-11-13 来源:国际肝病  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:2017年美国肝病研究学会(AASLD)年会上,两项NASH相关机制研究入选全体大会交流。来自美国哈佛医学院的研究团队探讨了线粒体DNA(mtDNA)在NASH纤维化进程中的作用,研究发现:肝细胞源性mtDNA能够促进非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/NASH的纤维化进程。

   mtDNA促进NASH纤维化进程,为治疗提供新思路

  肝细胞脂肪变性、气球样变和肝脏炎症构成了脂肪肝,营养过剩和肥胖驱动的代谢综合征是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)最常见的原因。NAFLD是一类与代谢相关的肝脏疾病,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)、NASH相关性肝纤维化肝硬化,甚至发生肝癌。NASH是单纯脂肪肝快速进展的拐点和动力加速站。但是促进单纯脂肪肝发展为NASH的生物学过程目前仍不清楚。
 
  近年研究发现,肝细胞脂性凋亡(lipoapoptosis)和NASH的发病机制相关;随着对线粒体功能的深入研究,已经明确线粒体在肝细胞脂性凋亡中起关键作用。细胞凋亡的表现形式是细胞核的变化,而细胞质中线粒体的变化则是凋亡病理改变的重要部分。研究表明,NASH患者存在线粒体超微结构的损伤,而且肝脏脂肪变性越重,线粒体功能损伤越明显。肝细胞中含有丰富的线粒体,与细菌有着相似的结构,如果线粒体成分从受损细胞中释放出来,其可被视为“危险信号”。特别是受损肝细胞释放的线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)可能是促进NASH纤维化的重要原因。
 
  mtDNA占总细胞DNA的1%以下,但它的线粒体基因产物对维护正常细胞功能至关重要。线粒体是真核细胞中一个重要的细胞器,作为机体细胞的“动力工厂”,主要参与细胞能量代谢、氧自由基生成、钙稳态调节及细胞凋亡等多种重要的生命活动。还与细胞增殖、肿瘤的发生以及衰老等多种病理生理过程有关。线粒体受到损伤后会导致线粒体膜去极化,功能失调,从而促使细胞色素C、mtDNA、甲酰肽、ATP、线粒体转录因子A、琥珀酸、心磷脂及活性氧等线粒体内容物释放到胞浆或者细胞外,并进入血液循环。线粒体释放的这些内容物的病理生理功能并不很清楚,研究还比较少。
 
  研究概述:
 
  在本次会议上,哈佛医学院的研究团队利用软脂酸(palmiticacid,PA)诱导原代肝细胞脂性凋亡;喂养蛋氨酸-胆碱缺乏的饮食(MCD)诱导C57BL/6小鼠肝细胞脂肪变性和脂肪性肝炎;并对54例初治的NAFLD/NASH不同疾病阶段的患者和14例健康对照人群,以及MCD喂养的小鼠,采用实时荧光PCR(RT-PCR)技术检测血清mtDNA水平及2种mtDNA的特异序列,并对其进行定量分析;用原代肝脏细胞制备粗的线粒体损伤相关模式分子(damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs)和纯化的天然mtDNA活化体内外肝星状细胞(hepaticstellatecells,HSC),观察对纤维化的影响。
 
  结果可见,体外PA可诱导原代肝细胞脂性凋亡,并在上清液中测到mtDNA;NAFLD/NASH患者循环mtDNA水平较正常对照组明显升高5倍以上(P<0.01)。NASH小鼠4周开始血清mtDNA增加,8周达到高峰(P<0.05),并与纤维化程度相关。静脉注射mito-DAMPs或生理剂量的mtDNA(每只小鼠10μg),通过原位免疫组化和免疫印迹测定细胞裂解24h后的mtDNA,发现mtDNA强力诱导短期喂食MCD小鼠的HSCα-SMA表达上调(P<0.05)。48h后,HSC活化后纤维化基因[TGFβ1,胶原α1(I)和TIMP-1]表达增加2~3倍(P<0.05)。在体外原代HSC培养,无论增加粗制的mito-DAMPs还是精制的mtDNA(1~5μg/ml),都能够诱导和剂量依赖性地上调αSMA的表达和细胞增殖(P<0.05)。
 
  该研究结果提示,①NAFLD/NASH患者血清mtDNA升高;②NASH小鼠的肝细胞脂性凋亡后,mtDNA释放到细胞外,促进肝纤维化的发生和进展;③纯化的mtDNA在体内和体外都能够直接激活HSC。即,肝细胞源性mtDNA能够促进NAFLD/NASH的纤维化进程。
 
  点评:
 
  通过该研究可见,线粒体损伤后释放的mtDNA成分能够作为DAMPs参与肝细胞脂性凋亡,激活HSC,促进纤维化基因的表达,与NAFLD疾病进程及预后相关,临床上mtDNA或许可作为生物标志物来预测NAFLD/NASH的预后。进一步阐明mtDNA在NAFLD/NASH中的分子机制,可以为NASH治疗提供新的思路和理论基础。
 
  但该研究也存在一些不足和不太清楚的地方,如例数较少,单中心临床和基础研究,测定指标单一等,还需要更多的基础和临床研究进一步探讨。
看本篇文章的人在健客购买了以下产品 更多>
有健康问题?医生在线免费帮您解答!去提问>>
健客微信
健客药房