重度酒精性肝炎的药物治疗

　　重度酒精性肝炎的药物治疗

　　重度酒精性肝炎（SAH）定义为Maddrey判别函数(DF)≥32或终末期肝病模型得分（MELD）>21分。重度酒精性肝炎的1个月死亡率为30%，3个月死亡率≥30%-70%。

　　重度酒精性肝炎的治疗

　　标准药物治疗

　　1糖皮质激素（CS）

　　SAH患者的药物干预研究中，研究最广泛的是糖皮质激素。使用糖皮质激素旨在减少免疫和促炎细胞因子反应，后两者是肝脏损伤的主要原因。标准治疗为口服泼尼松龙40mg/日或静脉注射甲基泼尼松龙32mg/日，治疗4周。然而，最近在英国的50个研究中心进行的STOPAH试验没有发现糖皮质激素用于SAH患者的显著获益。另一项近期研究中，使用了来自9项随机对照试验的1974例患者的数据，然后进行三种不同的meta分析：糖皮质激素vs安慰剂（n=6），糖皮质激素vs己酮可可碱（PTX）（n=2），糖皮质激素+己酮可可碱vs糖皮质激素+安慰剂（n=3）。该研究得出结论，与己酮可可碱和安慰剂相比，糖皮质激素改善了SAH患者的28天存活率，具有更高的应答率。这种治疗获益持续到治疗结束。糖皮质激素+己酮可可碱联合没有任何额外的效果。

　　2己酮可可碱（PTX）

　　己酮可可碱是一种口服磷酸二酯酶抑制剂，其可抑制TNF-α以及其它促炎细胞因子的产生。治疗时，口服己酮可可碱400mg，每日三次，持续28天。Akriviadis针对101例SAH患者的关键研究中，己酮可可碱与治疗50%的生存获益和降低肝肾综合征（HRS）风险相关。在一项纳入了50例患者的研究中，结果显示，与对照组相比，己酮可可组的短期死亡率降低（20%vs40%）。一项纳入了5项RCT研究的meta分析未能己酮可可碱的任何生存获益。

　　3序贯治疗

　　Louvet等人的研究中，29例类固醇无应答者换用己酮可可碱治疗28天，并与58例使用糖皮质激素治疗28天的无应答者进行比较。结果显示，与糖皮质激素组相比，序贯治疗组的2个月生存率没有改善（35.5%和31%）。

　　其他治疗

　　1抗氧化剂

　　（a）N-乙酰半胱氨酸（NAC）：近期一项纳入了174例SAH患者的随机试验中，N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素相较于单独使用糖皮质激素改善了患者的在1个月存活率，并降低了脓毒症的发生率。然而，治疗6个月并没有生存优势。

　　（b）美他多辛：糖皮质激素治疗中添加美他多辛改善了SAH患者的短期存活，并减少了患者肝性脑病和肝肾综合征的发生或进展。此外，美他多辛改善了SAH患者的3个月和6个月生存率。

　　2肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分子抑制剂

　　TNF-α除了刺激肝细胞生长因子产生和再生的基因之外还激活炎症通路。已有研究尝试肠外TNF-α抑制剂治疗SAH。然而，由于缺乏疗效和感染的显着增加，使用诸如英夫利昔单抗和依那西普的试剂应当仅限于临床试验。

　　新的治疗

　　1肝再生

　　粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

　　Dubuquoy等发现16例糖皮质激素治疗无应答患者的外植肝脏中缺乏肝脏再生细胞因子TNF-α和IL6。G-CSF促进骨髓干细胞的活化，骨髓干细胞填充肝脏并分化成肝细胞。它们改善中性粒细胞功能障碍并克服SAH的免疫麻痹。中性粒细胞还分泌刺激肝再生的细胞因子。G-CSF的使用剂量为每天5μg/kg，治疗5天，随后每3天一次，共12次。

　　2分子靶向治疗

　　(a)粪便菌群移植

　　最近，FMT已经成功用于治疗艰难梭菌导致的危及生命的感染。小肠中肠道细菌生态失调，例如变形杆菌增多和拟杆菌减少，均积极参与酒精性肝炎的发病机制。FMT可能在SAH的管理中具有潜在作用。最近的一项初步研究中，FMT治疗SAH患者1周显示出有效性和安全性，并在治疗1年时改善了肝病严重程度和存活率。来自供体的新物种（其较少致病）会与受者预先存在的细菌群落共存。

　　(b)奥贝胆酸

　　研究已发现奥贝胆酸（OCA）可有效用于中度酒精性肝炎患者。OCA是一种胆汁酸类似物，并且是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂。FXR的主要功能是抑制胆汁酸合成并调节肝脏甘油三酯水平。OCA的剂量为10mg，每天一次口服，持续6周。

　　总而言之，重度酒精性肝炎患者需要联合静态（MELD评分）和动态（Lille评分）对预后进行评估。尽管存在争议，重度酒精性肝炎的标准治疗仍然是糖皮质激素。然而，近期糖皮质激素或己酮可可碱用于酒精性肝炎的（STOPAH）试验显示，泼尼松龙与28天死亡率的显著降低无关，且并未改善90天或1年转归。对于重度酒精性肝炎，新的治疗方法包括肝再生治疗，例如粒细胞集落刺激因子、分子靶向治疗和粪便微生物群移植。此外，针对治疗无应答的重度酒精性肝炎患者，应提供肝移植选择。