与你携手 征服丙肝 丙型肝炎的自然史

　　根据1992年我国的流行病学调查数据，在自然人群中丙肝病毒(HCV)抗体的阳性率为3.2%。我国丙型肝炎患者感染多数发生于1990年前后，大多源于输血或血液制品感染。在我国严格规范义务献血后，因输血或血制品而感染HCV的病例大幅度减少。同其他病毒性肝炎一样，HCV感染后多数(80%)患者表现为亚临床感染，无明显临床症状。丙型肝炎慢性化的比例高达70%~90%，包括儿童和成人，一旦感染，极易转为慢性。

　　慢性丙型肝炎患者常常无临床症状，肝功能正常或轻度异常，不易被发现。只有少数病人表现为活动性肝炎，有临床症状和反复肝功能异常。丙型肝炎的进展速度和感染时的年龄相关，婴幼儿或儿童时期的HCV感染，疾病进展较慢，而成年人尤其是老年人感染后病情发展快。一般认为从感染HCV到发展为肝硬化约需10~30年，但免疫功能低下者或老年人也可在2~3年内发展为肝硬化(图1)。根据WHO的数据，丙型肝炎患者中的5%~20%可发展为肝硬化，1%~5%发展为肝细胞癌，5%死于长期感染导致的肝硬化或肝癌。在西方国家，丙型肝炎引起的肝硬化和肝癌是肝移植的主要病因，而且肝移植后丙型肝炎的复发率非常高。

　　HCV的结构及病毒复制

　　HCV为有包膜呈球形的RNA病毒，如图2所示，病毒核心为RNA链(白色)，由核衣壳(或称衣壳蛋白，蓝色球状)包被。围绕衣壳的是糖蛋白囊膜(黄色和蓝色)，表面蛋白嵌插其中(黄色球体)。

　　HCV的复制方式是以正链RNA基因组作为病毒复制的模板，复制为负链RNA，再转录成多个正链RNA。免疫组织化学和原位杂交证实HCV主要存在于肝细胞胞质内，肝细胞是HCV复制的主要场所。HCV也可在外周单核细胞内复制。HCV肝外复制场所作为HCV的储藏地，可能是干扰素治疗后复发、肝移植后再感染和输入含有HCV抗体和HCVRNA阴性血液仍可以感染HCV的原因之一。

　　丙型肝炎的病理学表现

　　丙型肝炎的病理学表现与甲型、乙型及丁型肝炎相似，主要是肝细胞坏死和淋巴细胞浸润，一般称为坏死性炎症。多项关于慢性丙型肝炎的肝脏组织病理学表现的研究结果有所不同，但较为一致的是研究者都认为，HCV感染者的肝脏汇管区淋巴样细胞聚集、胆管损伤和脂肪变检出率均明显高于HBV感染(表1)。表13种肝炎的组织病理学对比

　　丙型肝炎乙型肝炎自身免疫性肝炎

　　脂肪变31%~72%22%~51%16%~19%

　　淋巴样细胞聚集45%~78%18%~52%10%~42%

　　胆管损伤22%~55%10%~55%10%~60%

　　慢性丙型肝炎的肝外表现

　　关于慢性丙型肝炎肝外表现的研究已有较长历史，但是由于我国研究还较少，有必要和临床医师，特别是非感染科和非肝病科医师一起复习相关研究，以提高对慢性丙型肝炎的整体认识，当面对具有一些肝外表现的患者，临床医师应该想到检测HCV感染标志物。

　　由于研究人群和队列的选择不同，以及分析方式存在差异，对于慢性丙型肝炎肝外表现研究的结论不完全一致。既往认为，慢性丙型肝炎的肝外表现涉及皮肤(迟发性皮肤卟啉病、白癜风、扁平苔藓)，肾脏(膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎)，血液系统(冷球蛋白血症、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤)，内分泌系统(糖尿病状腺炎)和风湿性疾病(干燥综合征)。

　　近年来，基于住院和门诊的大样本病例对照研究显示，与HCV感染相关程度不同的疾病见表2。在发生肝外表现的患者中，年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。

　　表2慢性丙型肝炎的肝外表现

　　相关程度疾病

　　密切相关的疾病迟发性皮肤卟啉病

　　扁平苔藓

　　白癜风

　　特发性混合性冷球蛋白血症

　　膜增生性肾小球肾炎

　　可能有关的疾病非霍奇金淋巴瘤

　　糖尿病

　　低度恶性B细胞淋巴瘤

　　Mooren角膜溃疡

　　自身免疫性甲状腺炎

　　干燥综合征

　　特发性肺纤维化

　　关节痛

　　肌痛

　　HCV基因型及疫苗

　　根据来自世界各地的HCV分离株的部分或全序列分析，目前至少有6种不同的主要基因型，按照发现次序的先后，用阿拉伯数字1、2、3……表示，各基因型中分别又有几个亚型，用英文字母a、b、c……以下角方式表示。

　　目前，对HCV基因型的流行病学意义、HCV基因型与疾病发展的关系、不同基因型对药物治疗的反应性等不甚清楚，对HCV基因型的研究一直为各国学者的研究热点。目前认为，HCV1型和4型的复制水平、致病性可能较强，且对干扰素治疗的应答较2型和3型差。在我国，大多数慢性丙型肝炎患者，多为HCV1b型感染，该型病毒对干扰素有一定耐药性，因而治疗较为困难。

　　一直以来，丙肝疫苗的研发工作面临巨大挑战，主要因为同病毒株和基因型病毒不断发生多基因变异，尤其是在同一患者体内存在显著抗原变异的病毒准种，同时自然感染后的保护性免疫应答缺失。目前仍无预防HCV感染的疫苗。

　　慢性丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒感染而导致的严重疾病。由于大多数病人感染后(约80%)转为慢性，且无法精确预知感染后肝脏病变(如肝硬化，肝癌，肝衰竭)的进程，所以对丙肝的诊断和治疗，已越来越被重视，是国际肝病界关注的热点。

　　我国丙型肝炎病毒感染的流行率，据前几年全国流行病调查为3.2%，约4000万人感染，相对乙型肝炎病毒成人感染后约90%的痊愈率，更具顽固性。HCVRNA可分为6个亚型，其中1型和4型对干扰素比较耐药，但我国1型占80%以上，增加了治疗的难度。

　　慢性丙型肝炎的治疗，首选干扰素，回顾10年来的治疗经验，α干扰素300～500万单位隔日注射，其病毒持久应答率(停药后半年以上血清HCVRNA仍阴性)徘徊在20%左右，如延长疗程至48周，可以提高至30%左右，以后发现α干扰素和病毒唑联合治疗，可提高至40%左右，进一步研究，发现α干扰素改为每日注射又可提高疗效，但每日注射疗程长达一年，患者难以承受，于是研究长效干扰素。

　　罗氏公司第二代PEG干扰素派罗欣就是其中的一种，它是美国FDA最新批准用于对治疗丙肝的药物，是α2a干扰素与聚乙二醇结合，它对难治基因型高滴度病毒感染和丙肝引起的代偿性肝硬化等方面有着突破性的进展。美国NIH(美国国家卫生院)已经将PEG干扰素联合病毒唑取代了疗效不理想的传统干扰素治疗丙型肝炎。2002年底己被国家药品监督管理局(SDA)批准在国内上市，一周只要注射一次，不但减少了注射次数，又提高了疗效，单用派罗欣一周注射一次，相当于普通α干扰素隔日注射联合利巴韦林疗效相似，持久HCV应答率达39%，如联合利巴韦林治疗一年，HCV持久应答率达61%，对比较耐药的HCVRNAI型达51%，非1、4型者达78%，疗效显著提高。北京地坛医院参加了SDA批准对派罗欣药品国内多中心随机临床试验，参加医院有北京，天津，重庆，广州等地区的14个医院，经临床结果，也已看到派罗欣治疗慢性丙肝的优越性。

　　派罗欣为什么有如此好的疗效？与普通α干扰素相比，聚乙二醇化干扰素是将聚乙二醇共价结合于干扰素而形成，这种改进使干扰素的药代动力学得到改进，通过延缓吸收、增加水溶性、减少肾脏排泄、降低抗原性等延长了半衰期，疗效得到提高，减轻了副作用，每周仅需给药1次，给患者带来了更多的治愈机会。

　　聚乙二醇制剂在食品中常作为增稠剂使用，进入体内无免疫原性，它可以成线性和多分枝性聚合，在肝内分解成单分子或小分子量从肾排出，它在注射药物中常作为缓释剂应用，如与α干扰素结合，可减少其免疫原性，不易产生抗干扰素抗体，尤其派罗欣为捆绑式结合，减少α2a干扰素的暴露，也不易为体内某些物质降解，能显著延长血内有效浓度，因为聚乙二醇干扰素主要在肝内分解，使肝内α2a干扰素的浓度更高，也是提高抗HCV疗效的一个方面。且派罗欣的不良反应和普通干扰素相似，并有减轻现象，如明显发热反应在干扰素为56%，派罗欣为43%，中心粒细胞下降幅度也较轻。

　　总之，派罗欣为多分枝型聚乙二醇捆绑的α2a干扰素，能维持血内有效抗病毒浓度达168小时，只需每周一次注射，减少了干扰素的免疫原性，也就减少了抗干扰素中和抗体的产生，由于聚乙二醇在肝内代谢，释放的α2a干扰素能接近HCV侵犯的肝细胞，持久应答率显著地高出普通干扰素，不良反应和普通干扰素相似，某些方面不良反应稍轻，生活质量明显提高，是当前治疗慢性丙肝的理想药物，它的问世使丙肝的治疗有了飞跃，疗效的提高使丙肝成为可以治愈的疾病，派罗欣终将成为医务工作者战胜丙肝的最佳武器。

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