致敏DC-CIK细胞疗法治疗原发性肝癌新突破 乙肝大三阳有望彻底转阴

　　临床上原发性肝癌患者大多合并严重肝硬化，肝功能差，且易发生肝内播散和远处转移，加之肝癌起病隐匿，绝大部分患者确诊时已属于晚期，常常无法手术。肝癌对化疗、放疗均不敏感，而且往往会损害肝功能。目前在458医院.全军肝病中心，率先开展的致敏DC-CIK细胞疗法在治疗肝癌上实现了新突破。

　　致敏DC-CIK细胞疗法是通过肝癌病灶细胞和血液中提取DC、CIK细胞共培养，应用生物技术在体外对这些细胞进行培养增殖，使其具有高效识别和杀灭肝肿瘤细胞的能力，（共培养进一步增加了DC-CIK细胞杀伤癌细胞的敏感性）；再将这些高活性的细胞回输到病人体内，不仅可以准确高效地杀灭肿瘤细胞，还能激发机体产生抗肿瘤的免疫反应，从而使免疫网络发挥正常作用以杀死肿瘤细胞，并启动免疫监视防止肝癌复发。

　　与传统的手术、放化疗相比，最大的作用就在于能清除患者体内残留微小病灶，不伤身体、无痛、无副作用，在减轻患者化疗毒副作用的同时，还能提高患者自身的免疫与生活质量。DC-CIK治疗还可与手术、放化疗等联合应用，能有效提高放化疗敏感性，减轻毒副作用，增强机体抵抗力，使治疗取得1+1大于2的效果。

　　“相对仅接受手术、放疗、化疗的中晚期肝癌患者，配合生物治疗的患者平均生存期可延长3倍，治疗总体有效率可提高约15%。”这是一次肿瘤免疫治疗国际研讨会上得出的结论。

　　患者李先生，男性，46岁，2012年6月马先生因肝区疼痛，乏力，发热等症状到医院检查，进行B超检查，被诊断为原发性肝癌，肿块大小8.56*9.75cm，进行手术切除，术后反应大，症状没有变化。出现食欲减退，腹胀不适，饭后加剧乏力、消瘦，右上腹疼痛，呈刺痛，通过网络了解到广州458医院全军肝病中心开展的致敏DC-CIK细胞疗法，经过2个疗程的生物免疫治疗，患者肝区疼痛减轻，精神有所好转，食欲增加，体重也增加了不少，各种症状基本上已经消失，之后又进行了1个疗程，肝内的肿块消失，病情稳定，精神好，皮肤红润，通过复查一切正常。

　　据不完全统计，我国肝炎病毒携带者占人口总数的10%，约1.3亿。然而，面对如此庞大的乙肝病群，临床却仍然缺乏有效的治疗手段。绝大多数乙肝患者只能通过药物控制病情，无法完全治愈。

　　2012年至今，中山大学附属第三医院领衔开展“乙肝疫苗致敏的树突状细胞(DC细胞)联合抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎”的科研项目，从细胞免疫治疗的角度，寻找攻克乙肝的新方法。目前已完成了预实验，将于今年3月份正式进入临床试验阶段。

　　现状>

　　乙肝只能控制难以治愈

　　对乙肝患者来说，通过治疗实现“转阴”是最大的愿望。但目前临床针对乙肝的两个比较有效的抗病毒治疗对策中，干扰素的乙肝阴转率只有3%，而口服药物基本小于1%。而且，停药后2年内乙肝复发率高达80%，也很可能发展成肝硬化或肝癌，所以大部分乙肝患者只能终身服药。

　　中山三院肝病医院院长助理、肝病实验室主任黄月华教授表示，乙肝的治疗有四个阶段，第一个阶段是临床控制，患者用药后，肝功能恢复正常，病毒能够降下来，症状改善；第二个阶段叫免疫控制，即病人停药之后，病毒能够得到抑制，但是由于病毒没有清除，患者极有可能在多年后或自身免疫状况出现改变时，乙肝复发，且复发后治疗的时间更长，甚至是出现终生耐药。

　　“通常所说的乙肝‘转阴’，重点指的是乙肝表面抗原‘转阴’，也就是治疗的第三个阶段——临床治愈。”黄月华说，临床治愈阶段患者的生存率将大大提高，而且发生肝硬化、肝癌的几率显著下降，这已经通过全球多中心大规模临床试验得到证实。然而，目前乙肝抗病毒治疗多只能达到临床控制或免疫控制，尚不能达到满意的临床治愈。

　　至于第四个治疗阶段，是将肝细胞核里跟宿主细胞基因组整合在一起的乙肝cccDNA(闭合环状DNA)也都去除，真正实现彻底治愈，但这并非易事。“现有的资料表明，如果能够达到临床治愈阶段，对患者已是非常好的结果。可以停药，这也是我们目前要奋斗的目标。”黄月华说。

　　在我国，现正感染乙肝的患者有2000多万，还有8000多万是病毒携带者，若不加以控制，将消耗国家巨大的资源，同时也会使中晚期肝病患者人数持续居高不下。据统计，我国肝癌的发病率已经占全球的55%，因乙肝进展为肝癌的患者在中国也是最多的，乙肝防控任重道远。

　　突破>

　　以DC细胞调动免疫清除

　　作为“DC细胞联合抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎”科研项目的主要负责人，黄月华在乙肝病毒分子生物学及癌变分子机制领域有深入的研究。因关注到细胞免疫治疗在肝癌临床应用的成果以及国内乙肝发病的严峻形势，她与团队将技术移植过来，针对乙肝开展细胞治疗的探索。

　　“乙肝病毒很聪明，可以说是目前发现的最小的DNA病毒。它有4段基因，而且互相之间还有重叠，功能非常强大。”黄月华介绍，在现行的乙肝治疗中，干扰素的治疗主要依赖于患者本身的免疫系统，通过获得非特异性的免疫调控来抑制病毒。而绝大多数患者选择的口服药物，其实也只是作用于单一靶点，只能针对其中的一个基因，没有涉及到其他基因和病毒转录的过程，需要长期甚至是终生用药，才能持续抑制病毒。至于已经整合到肝细胞核里边的乙肝病毒，药物是完全没办法对付的。

　　而乙肝治疗的突破主要得靠国内自己，国外相关的研发基本上是停滞的。现在，国外乙肝疫苗接种的普及率非常高，病群已经很少，只剩下少部分人需要用药。

　　“乙肝需要多渠道多机制地联合用药，目前所有的标准疗法远远不足以达到临床治愈的目的，我们考虑，是否在现有的基础上使用一些联合疗法，包括几种药物的联合或是药物联合一些新的治疗措施。”黄月华指出，慢性乙肝以及乙肝相关性肝病的致病核心是免疫耐受，机体无法认识到乙肝病毒是外源的，对它的存在是默许，这也是乙肝病毒得以长期在人体内存在的基础。“10个健康人感染乙肝，只有1个会成为慢性感染，就是因为患者无法启动正常的免疫机制清除病毒，所以要去除病毒，必须从免疫入手。”黄月华称。

　　2001年，DC细胞被证实成功用于肿瘤临床治疗，获得诺贝尔生理奖。经过20余年的临床反复实践，同时也证实了它的安全性，尤其对于免疫性的肿瘤效果非常理想。

　　黄月华表示，国外用DC细胞治疗肝病较权威的是英国的伯明翰大学肝病中心，中晚期肝癌患者无瘤生存期、总生存期明显延长，生活质量和症状显著改善。“我们于是想到，将这个细胞也用到慢性肝炎的治疗中。”

　　目标>

　　3年后推出标准治疗方案

　　DC细胞可以说是免疫细胞的起源。乙肝疫苗刺激DC细胞，诱发特异性T细胞增殖，在体内靶向裂解病变的肝细胞或者病毒，使其发生损伤或凋亡。“可以说，特异性T细胞一旦形成，即是多功能、多克隆、多表位的，它会追着乙肝病毒的基因裂解，哪个肝细胞有乙肝病毒它就诱导其凋亡，这种效应非常强大，也是持续性的。”黄月华说。

　　作为国家“十二五”传染病重大专项病毒性肝炎专题，“DC细胞联合抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎”项目模拟了乙肝从慢性感染到自动清除病毒的过程，通过前期的预实验，证实诱导产生的T细胞的功能与数量，与那些靠机体自身清除乙肝病毒的状态是一模一样的。同时，病人的反馈比较好，几乎没有不适的感觉。

　　按照规定，所有新的治疗项目都要经过规范、随机的多中心研究测试和随机的双盲3期临床试验，才能正式在临床上广泛使用。完成预实验后，项目将于2015年3月正式进入临床试验阶段。

　　黄月华透露，病人参与治疗时，所有的治疗组和对照组都给予3个月的抗病毒药物，此后治疗组在抗病毒的基础上，从第3-9个月叠加细胞治疗，即用乙肝疫苗冲击的致敏的DC细胞诱导T细胞，两个星期给予1次，一共12次的治疗。临床试验计划完成450例患者，目前中心登记在册的已经有150多名病人，到时还会正式广泛地招募符合标准的病人。“3年结束后，会有一个常规的治疗方案，推广到全国。”

　　“往后的20年，应该是细胞治疗的新纪元。”黄月华表示，在过去的四五十年，都是使用外源的药物杀灭病原体，以后应该是通过主动调整体内的免疫功能，实现病毒的清除。“也唯有这样的办法，乙肝才有可能达到临床治愈的目的。”