肝衰竭凝血障碍的诊断及处理

　　肝病患者中使用PTA的优势有：①不同凝血酶原试剂检测所得的PTA值一致性优于INR值；②肝病患者的INR值有时会大于4，但当INR大于4时，其准确性则大大下降，而PTA则不受此影响。使用INR的优势则有：①已证明口服抗凝者使用INR最为准确；②目前广泛使用的终末期肝病预后模型MELD等是以INR为基础计算的，此评分被用来区分肝移植候选者的优先顺序；③欧美发达国家目前主要用INR值，使用INR值更便于国际交流。

 

　　然而，近年研究发现，虽然PTA与INR均有助于统一不同结果，但世界卫生组织（WHO）标定不同凝血活酶国际敏感指数（ISI）值时用的是口服抗凝治疗患者血浆，而非肝病患者的血浆。两者凝血紊乱的机制不同，则凝血因子缺乏的程度不同，用口服抗凝治疗患者血浆标定的ISI值就不适合于肝病患者，所以INR可将口服抗凝治疗患者的PT值标准化，而不是肝病患者。INR被设计和验证用来在接受维生素K拮抗剂（如华法令及其同源物）抗凝治疗的病人中标准化各实验室间的凝血酶原时间，但它并不能很好地适用于慢性肝病人，除非采用另一种专门设计的标准化系统。这种替代系统将采用不同的定标方法，该定标方法基于来自慢性肝病病人的血浆而不是来自接受维生素K拮抗剂病人的血浆。在标准化系统问世并广泛应用之前，结合国内外学者的共识和我国的实际情况，在指南中同时使用了PTA和INR这两个指标，希以后随着研究总结逐渐统一方法，以期最后达到简化指标的目的。

 

　　近年Tripodi等报道，先用肝病患者血浆代替维生素K拮抗剂（VKA）患者血浆进行ISIliver测定，再检测PT，计算INRliver，最后计算MELD评分，其计算公式为：

 

　　MELD评分=10×[0.957×In(肌酐， mg/dl)+0.378×In(胆红素， mg/dl)+1.12×In(INR)+0.643]。结果发现此法可明显提高MELD评分的可重复性。对此有待进一步研究证实。

 

　　（二）凝血障碍的处理   通常情况下，肝病患者凝血功能异常仅引起轻微的临床出血症状（如牙龈出血、鼻出血等较为常见）。然而，在一些特定条件下如曲张静脉破裂出血或胃溃疡出血却可能致命。虽然肝病患者存在多项凝血功能检测指标的异常，但严重的大血管出血并不常见。因此，对肝病患者凝血功能异常者只有在曲张静脉破裂或其他出血情况下、以及在侵入性操作及手术前或过程中才需要进行治疗，其相关治疗主要包括以下措施：

 

　　1. 维生素K    静脉注射维生素K可以纠正因胆汁淤积或吸收不良而引起的维生素K缺乏，而对于由肝脏功能损伤而导致的维生素K相关的凝血因子合成降低的慢性肝病患者，此种治疗方式并不能改善PTA/INR。在临床中，当前对肝衰竭患者使用维生素K治疗仍十分普遍。然而，对于ALF患者，仅有约1/4患者存在着亚临床的维生素K缺乏，且能够通过静脉输注维生素K加以纠正。

 

　　2. 新鲜冰冻血浆（FFP）    FFP包含有所有凝血因子，且能有效纠正升高的PT值，但纠正的程度主要取决于FFP输注的量及原来PT延长的程度。目前PT值的纠正可否帮助止血尚待证实。应用基于血浆的血制品来治疗肝病患者的凝血异常已经成为常规。然而，随机临床验证对这一常规治疗的有效性却并未提供足够证据支持。加之，FFP治疗纠正PT的持续时间也较短（24～48）小时，这主要取决于凝血因子特别是Ⅶ因子的半衰期。常被采用的FFP的输注指征是有活动性出血，且INR≥2或PT延长大于4秒的患者。对于需要进行手术或侵入性操作的患者，建议FFP的输注指征是控制PT在50%PT正常值范围（如INR=2）。若ALF需进行颅脑手术前须进行颅内压力监测，则建议控制PT值，使INR控制在1.2～1.3。在大量输血时，为防止凝血因子的浓度下降，每输血两个单位（一个单位为200ml），需给予一个单位FFB。然而，在临床上，常需要输注FFP的容量较大，而对于肝硬化伴腹水患者来说其本身血管内的血浆容量已经过多，进行充分的血浆置换十分困难。同时，对于ALF患者，由于血浆容量增多常致颅内压增高，故也难以进行充分的血浆置换。因此，输注FFP疗法在临床使用中受到一定的限制。

 

　　3. 凝血酶原复合物（PPC）  PPC是一种维生素K依赖的凝血因子的混合物，其浓度相当于FFP的20倍。研究显示，PPC在首次使用时（剂量约1 500ml），可纠正约50％肝硬化凝血功能障碍且PT延长小于3秒的患者的PT值，同时伴随着凝血酶-抗凝血酶复合物的增加，但未见血栓形成的事件发生。此外，其他并发症包括Ⅱ型肝素诱导的血小板减少症和血栓形成。在理论上，血栓形成并发症对肝硬化伴抗凝血因子减少的患者来说更为重要。

 

　　4. 冷沉淀  冷沉淀含有Ⅷ因子、纤维蛋白原、vWF、纤维连接蛋白及因子。由于所需输注的冷沉淀的体积很小，通常化需输注30～50ml/U/10kg体重，这对肝硬化和ALF的患者比较适当。然而，由于缺乏某些凝血因子，对于可能会打破体内凝血因子的平衡，出现DIC及严重的低纤维蛋白原血症（＜50mg/dl）的患者，推荐使用冷沉淀。需要注意的是，输注冷沉淀并不能纠正潜在的纤溶亢进。

 

　　5. 重组Ⅶ因子激活物（rFⅦα）  本品最早是为了治疗血中出现Ⅶ因子激活物的抑制物的A型和B型血友病患者而研制的。正常血中FⅦ:FⅦα的比值为l00:1。在给予rFⅦα后，循环中的FⅦα的活性增加了近100倍，使FⅦ:FⅦα的比值近于1:1，从而增加了凝血酶的合成。对于肝病患者rFⅦα在理论上应能起到很好的改善凝血功能的作用；且在服用醋硝香豆醇的正常志愿者凝血功能检测中，证实其确实能使INR值趋于正常。据此认为本品对获得性的维生素K依赖的凝血因子缺乏患者可能有效。关于如何在围手术期适当应用rFⅦα，目前资料仍较有限。对于ALF而需进行颅内压监测的患者，由于输注rFⅦα的容量小，可能对维持PT的正常值有帮助，但仍需大样本研究。同时， arFⅦα对低纤维蛋白原血症（＜100mg/dl）患者效果较差，因而需要在给药时输注少量血浆。考虑到本品可能引发血栓或导致DIC，故欲应用于肝衰竭患者中仍需要通过大样本的研究进行评估。

 

　　6. 去氨加压素（1-去氨基-8-D-精氨酸加压素，DDAVP）  DDAVP是一种抗利尿激素的类似物，可增加血浆Ⅷ因子和vWF的浓度，并促进其从内皮细胞中释放增加。肝衰竭的患者给予0.3μg/kg的去氨加压素，可促进止血，改善出血时间（BT）。然而，一项关于使用特利加压素联合DDAVP对静脉曲张破裂出血的随机临床验证表明，该方案在控制出血方面并无显著差异，加之，在DDVP组使加用特利加压素，可使特利加压素的作用效果减弱。最近的一项随机临床验证显示，虽然在使用DDVP后能够使Ⅷ因子和vWF因子的浓度升高，但并未减少肝脏切除手术中出血。

 

　　7. 抗纤维蛋白溶解药   纤溶亢进与静脉曲张破裂出血有关，并可使某些特定部位的操作出血风险增加，包括拔牙、肝脏部分切除及肝移植等特殊操作。抑肽酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够水解多种朊酶类。在肝移植中使用抑肽酶较为普遍，一项97例肝硬化行肝脏部分切除手术患者的随机对照验证研究中显示，使用该药治疗组与安慰剂组相比，其术中失血及输血需求量明显减少。然而，这一结论从未在非随机研究中得到确认，故尚需大样本随机对照研究。甲磺酸萘莫司他作为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，一项用于22例罹患肝癌并进行肝脏部分切除的患者中的研究显示，尽管实验室证据表明其能够抑制纤溶，但在减少失血方面与安慰剂组相比并无显著差异。6-氨基己酸（EACA）干扰纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白结合，并以此抑制维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶。与EACA相似，氨甲环酸也能抑制纤维蛋白溶解，但其作用较EACA强6～10倍。在一项研究214例患者的随机对照验证显示，在手术前每6小时静脉注250mg氨甲环酸共3日，可使肝脏切除术免于输血。最近一项Meta分析，总结了23项随机对照试验共1 407例进行肝移植的肝硬化患者，证实抑肽酶与氨甲环酸对照组相比，均可减少输血需求。对两种药物进行研究，均未发现有增加肝动脉血栓形成、静脉血栓栓塞事件或手术期病死率的风险，显示出了较好的效果。由此看来，在今后纠正凝血功能障碍的处理中，临床医生应结合具体病情，合理选择治疗措施。