感染与传染的研究

　　现在和将来用于慢性乙型肝炎治疗的DNA疫苗(CovaL，etal；ExpertOpinBiolTher.2016Nov；28：1-30)引言：全世界范围内至少有2.4亿的乙型肝炎病毒（HBV）携带者处于肝硬化和肝细胞癌（HCC）的高风险中，慢性乙型肝炎仍然是主要的公共卫生问题。因为目前的抗病毒治疗仅能抑制病毒复制，所以迫切需要研发新型的抗HBV策略，以期望达到功能性治愈。在这种情况下，基于DNA的疫苗似乎是一种有前景的方法。所涉及领域：在本综述中，作者总结了用于慢性乙型肝炎治疗DNA疫苗的相关特征。他们回顾了几种在嗜肝病毒感染动物模型评价中提高DNA疫苗疗效的技术。他们还讨论了在HBV携带者患者中开始的治疗性DNA接种临床试验。专家意见：在HBV转基因小鼠、DHBV携带鸭和WHV感染土拨鼠的临床前研究中，已经清楚地表明，基于DNA疫苗的联合治疗可以使慢性乙型肝炎患者获益。尽管如此，在HBV患者中进行的临床试验结果相当令人失望和沮丧，因为DNA疫苗在患者中没有显示出与动物模型中相同的功效。我们相信，基于增加DNA疫苗免疫原性策略的创新临床试验设计，可能推动这个具有挑战性的领域向前发展。

　　用于慢性乙型肝炎病毒感染siRNA治疗的新型pH敏感性多功能包膜蛋白型纳米仪器（YamamotoN，JHepatol.2016Mar；64(3)：547-55）背景与目的：抗病毒治疗药物如恩替卡韦（ETV）可以抑制人类肝细胞中乙型肝炎病毒（HBV）基因复制，但它们并不能减少病毒蛋白的水平，本研究重点是有效降低病毒蛋白的水平。方法：本研究设计了HBV基因组中靶向共有序列的siRNAs(HBV-siRNA)，为了防止逃逸突变病毒的出现，我们混合了三种HBV-siRNAs(HBV-siRNAmix)；混合物封装在一个新的pH值敏感性多功能纳米仪器（MEND）中，那是一种肝细胞特异性药物输送系统。研究利用了凝血因子7基因siRNA来评估传输效率和消除小鼠中MEND/siRNA的效果。评估了MEND/HBV-siRNAmix在原代人类肝细胞和人源化肝持续感染乙型肝炎病毒的嵌合体小鼠中的效力。结果：分别从有效敲除siRNA、高效传送siRNA、肝细胞特异性三个方面评估MEND，无论是体内还是体外，MEND/HBV-siRNA可以有效的降低HBsAg和HBeAg。然而，与MEND/HBV-siRNAmix对比时，ETV并不能有效减低HBsAg和HBeAg，而且单次剂量MEND/HBV-siRNAmix有效的抑制效果长达14天。结论：我们证实了MEND/HBV-siRNA比ETV更有效地控制乙肝病毒。而且，单次剂量MEND/HBV-siRNA有效时间很长。这些结果表明，MEND/HBV-siRNA有望成为新的乙肝病毒治疗方法，且比逆转录酶抑制剂更有效。

　　慢性乙型肝炎初治患者长期核苷（酸）类似物治疗的获益(WeiL，etal；CurrMedResOpin.2016Nov；24：1-32)目的：评估长期核苷（酸）类似物（NA）治疗在慢性乙型肝炎（CHB）初治患者中降低肝脏疾病的严重程度并延缓疾病进展的益处。范围：如肝功能失代偿和肝细胞肝癌（HCC）等慢性乙型肝炎的并发症，需要很长时间疾病才能进展为终末期，所以在这些患者中NA治疗的长期获益比短期或中期获益要更加难以证明。因此，回顾最近的文献以评估NA治疗对CHB初治患者长期结果的影响。方法：检索MEDLINE/PUBMED数据库文献，以收集2010年以来发表的长期使用高效、低耐药特征的NA治疗CHB初治患者的数据。共确定22项研究，其中很多是回顾性分析或病例对照研究，以及3项荟萃分析和1项系统评价。结果：检索后的研究分析表明，与未接受治疗患者相比，CHB初治患者长期使用NA治疗确实可以预防或延迟并发症的发生，包括肝功能失代偿、HCC和肝病相关死亡事件。尽管如此，它并没有完全消除这些并发症发生的风险，特别是肝硬化患者。虽然长期NA治疗改善了失代偿肝硬化患者的临床状态，但是与代偿性肝硬化患者相比，肝硬化并发症（包括肝癌、肝移植和肝病相关死亡事件）发生的风险仍然显著。结论：由于停止治疗后病毒学和临床复发的比率很高，所以在用NA治疗的所有CHB患者中通常建议长期给药。该研究分析的发现支持选择高效、低耐药特征的药物，以使CHB患者中的病毒学抑制达到最大化，并且停止或延缓其进展为终末期肝病。

　　基线HBsAg和HBcrAg滴度在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者基于聚乙二醇干扰素的“精确医疗”中的应用（Martinot-PeignouxM，etal；JViralHepat2016Nov；23(11)：905-911）已有人提出乙型肝炎核心相关抗原定量（qHBcrAg）作为HBsAg定量（qHBsAg）另外的标志物，用于管理慢性乙型肝炎。评估基线qHBsAg和qHBcrAg，用于识别可能受益于以聚乙二醇化干扰素-α-2a（PegIFN）为基础治疗的患者。62例HBeAg阴性患者采用PegIFN或PegIFN联合替诺福韦（PegIFN+TDF）治疗。检测基线HBsAg和HBcrAg滴度水平。30例患者接受PegIFN治疗，32例患者接受PegIFN+TDF治疗。在PegIFN组和PegIFN+TDF组中，持续应答（SR）分别为10例和17例。通过最大化Youden指数计算，患者可能对治疗有反应的Cut-offs值如下：HBsAg和HBcrAg分别为3.141log10IU/mL和3.450log10U/mL。治疗后3年随访结束时，在PegIFN组30例患者中有7例HBsAg转阴，在PegIFN+TDF组32例患者中有6例HBsAg转阴。HBsAg曲线下面积（AUC）为0.716[95%（CI）0.578，0.855]，HBcrAg曲线下面积为0.668[95%CI（0.524，0.811）]（P=.5541）。对于qHBsAg、qHBcrAg和两种标记物的组合来说，AUC（95%CI）的PPV分别为0.762（0.590-0.947）、0.714（0.533-1.000）和0.800（0.611-1.000），AUC（95%CI）的NPV分别为0.756（0.660-0.899）、0.718（0.630-0.857）和0.765（0.675-0.889）。在以PegIFN为基础的治疗前，单独采用基线qHBsAg3.141log10IU/mL、qHBcrAg3.450log10U/mL或两者组合预测应答的PPV为80.3%、NPV为76.5%。基线qHBsAg可以预测HBsAg转阴。两种标记物可单独或组合用于基于PegIFN的“精确治疗”。研究认为，联合PegIFNα-2a和TDF的SR为53%，因此两者组合是一种有限的替代治疗方案。（刘新译）

　　抑制乙型肝炎病毒后肝纤维化的逆转(RockeyDC，儿童AL；ClinLiverDis2016Nov；20(4)：667-679)乙型肝炎病毒（HBV）相关肝纤维化和肝硬化方面的研究已取得了巨大的进步。证据显示HBV抑制可使晚期纤维化甚至肝硬化消退，因此所有晚期纤维化和肝硬化的患者应该尝试抑制病毒。肝硬化患者首选药物是恩替卡韦和替诺福韦，主要是因为风险低。HBV抑制将改善临床预后，即使是出现肝硬化和并发症的患者亦如此。肝细胞癌的风险会降低，但不能消除。因此，即使HBV肝硬化患者在病毒抑制后，也应进行肝细胞癌常规筛查。

　　用于HDVRNA病毒载量定量的最新全基因型商业试剂盒性能特征(LeGalF，etal；JClinMicrobiol.2016Nov；23)丁型肝炎病毒（HDV）是暴发性肝炎和肝衰竭的原因，并且可以加速乙型肝炎病毒感染患者向肝硬化和肝细胞肝癌演变。迄今为止，治疗依赖于长期使用聚乙二醇化a-干扰素，在接受患者中其持续性病毒学应答率为30%。最近，已经研发发出新型有希望的抗HDV治疗方法，并且已经在临床试验中应用。HDV-RNA病毒载量（HDVL）监测必须是感染患者管理中的一个组成部分。然而，HDV的种属特征在于它高度的遗传变异性，可以分为8个基因型（HDV-1至-8），并且大多数可用的内部或商业测定法仅对有限的基因型有用。本文报告了与2005年开发的HDV法国国家参照实验室全基因型内部测定法相比，用于HDVL定量的新型试剂盒的性能。研究了具有不同HDVL值并覆盖所有HDV基因型的611例临床样品，其中包括来自36例患者中的几个连续采集数年的样本。使用HDV阳性临床样品、HAV、HBV、HCV、HEV和HIV单个感染样品和WHOHDV-RNA国际标准进行特异性、灵敏度和重复性评价。总体结果在两种测定方法之间严格可比（中位差异：0.07logIU/mL），具有很高的诊断精度和能力。总之，无论研究病毒株的基因型如何，该新型试剂盒在检测/定量HDVL中性能优良，并且似乎是用于患者管理的合适工具。

　　在乙型肝炎表面抗原阳性肝移植受体长期使用最小量免疫抑制后完全取消乙型肝炎病毒预防（LenciI，etal；LiverTranspl.2016Sep；22(9)：1205-13）为了尽量少的使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和核苷类似物（NAs），肝移植（LC）受体已经尝试了通过专门的抗体对抗乙肝表面抗原阳性的方式来预防乙肝病毒的再次感染。通过对肝脏移植时检测不到血清HBVDNA、肝内总HBVDNA和共价闭合环状DNA的肝脏移植受体进行至少6年的随访调查后，我们得出了关于完全取消HBV预防的结果。我们搜集研究了30例乙肝表面抗原阳性、乙肝e抗原阴性的患者，其中6例合并丙肝病毒感染和7例合并丁肝病毒感染，这些患者在肝脏移植后都接受了至少5年的HBIG和NA的治疗。在严格的乙肝病毒学监测下，经过两个周期，每个周期6个月时间，逐步地停止对HBIG和NA的使用。所有的患者每间隔3-6个月接受一次随访调查，包括临床的、生化的和病毒学检查。其中有6例患者出现了HBV复发（HBsAg血清反应±，可检测到HBVDNA）：1例在HBIG停止使用后，另外5例在HBIG和NA停用后。只有3例患者由于持续的HBV复制需要重建HBV的预防，且均实现HBV感染的理想控制，没有经历临床事件。其他的复发患者仅表现出短暂的HBsAg阳性，HBVDNA检测不到，随后出现自发的抗HBs血清转换。另外的15例患者抗HBs滴度增高，原有的血清HBsAg检测不到。随访结束后，90%的患者依然没有出现血清抗体，93.3%的患者HBsAg阴性，100%的患者HBVDNA阴性；60%的患者抗HBs滴度＞10IU/L（中值，143；范围，13-1000）。这一系列的调查表明，在低复发风险的HBV相关疾病移植患者中，完全取消预防是安全的，并且常常伴有自发的抗HBs血清转换。需要进一步的研究来证实这一发现。

　　孤立乙型肝炎核心抗体阳性状态与在艾滋/丙肝病毒合并感染的肝疾病进展加速不相关（FrenchAL，etal；JAcquirImmuneDeficSyndr.20161；72(3)：274-80）背景：孤立性乙型肝炎核心抗体(抗HBc)是HIV感染者体内常见的血清学表现，但是它的临床意义还不明确。我们纵向研究了HIV/HCV感染的女性来确定孤立抗HBc血清学状态是否影响肝疾病的进展轨迹。方法：我们在HIV/HBV共感染女性做了一系列肝纤维化进展的标志物检测，评估肝疾病随时间的进展轨迹，并对孤立抗HBc阳性女性与血清HB阴性女性，仅抗HBs阳性或者抗HBc和抗HBs阳性女性进行比较。肝纤维化进展的血清标志物是由细胞外基质重构和纤维化的直接标志物组合成，通过检测半年一次储藏的血清获得。至少有三次肝纤维化进展测定且持续丙型肝炎病毒RNA阳性的女性才纳入研究。结果：研究共包括132名孤立抗HBc阳性以及212名其他血清阳性结果的女性。每个女性有中位数为6（四分位间距，5-7）的每半年一次肝纤维化进展值可用，一共有2119次访诊。肝纤维化进展值随时间变化而增加，孤立抗HBc阳性的女性从中位数9.07增加到9.83，而孤立抗HBc阴性的女性从中位数9.10增加到9.88。在包括年龄，种族，CD4数量，抗逆转录病毒治疗以及吸毒和酗酒在内的混合效应模型中，肝纤维化进展变化程度或斜率并没有差异。与肝纤维化进展有关的独立因子为年老，低CD4，没有抗逆转录病毒治疗，以及拉美裔种族。结论：在HIV/HCV共感染女性中，孤立抗HBc的血清学状态与在中位9.5年内肝疾病加速进展没有关联。