【CMACSI视点】徐小元教授：丙型肝炎肝硬化小分子化合物抗病毒治疗

　　2016年7月21~23日在山东青岛国际会展中心召开。在23日的“病毒性肝炎专场”，北京大学第一医院徐小元教授将针对丙型肝炎的直接作用抗病毒药物（DAA）的应用进行专题报告。当前，丙型肝炎肝硬化患者病情相对严重。本刊特邀请徐教授针对这一类患者，为我们介绍DAA的相关治疗方案及应用，供广大同道学习、参考。

　　丙肝肝硬化代偿期初治患者

　　1.基因1型

　　推荐三种治疗方案：

　　（1）复方单片Harvoni（ledipasvir90mg/d+sofosbuvir400mg/d）联合利巴韦林（体重<75kg，1000mg；≥75kg，1200mg）疗程12周，不能耐受利巴韦林的疗程延至24周。

　　（2）片剂组合ViekiraPak（paritaprevir150mg/d+ritonavir100mg/d+ombitavir25mg/d+dasabuvir500mg/d，PrOD）联合利巴韦林，基因1a型疗程延至24周，基因1b型疗程12周。

　　（3）sofosbuvir（400mg/d）联合simeprevir（150mg/d），加用或者不加用利巴韦林，疗程24周，最新研究显示联合利巴韦林对SVR无显著影响。

　　2.基因2型

　　推荐治疗方案：sofosbuvir加用利巴韦林，疗程16周。对于不能耐受利巴韦林的肝硬化患者，建议sofosbuvir联合NS5A抑制剂daclatasvir，疗程24周。

　　3.基因3型

　　推荐治疗方案：sofosbuvir加用利巴韦林，疗程24周。研究显示daclatasvir联合sofosbuvir（60mg/d+400mg/d）,联合利巴韦林，疗程16周SVR达89%，疗程12周SVR为83%。复方单片Harvoni亦显示较好的临床治疗效果。

　　4.基因4型

　　推荐治疗方案：复方单片Harvoni联合利巴韦林，疗程12周；对于不能耐受利巴韦林的初治患者疗程延至24周。疗程24周SVR12为94%，疗程12周SVR12为78%，进展期肝硬化患者耐受性及疗效相应降低，延长治疗周期可有效提高持续性病毒学应答率。

　　5.基因5、6型

　　相关临床数据较少，建议Harvoni方案，疗程24周。研究显示daclatasvir联合sofosbuvir,同时联合利巴韦林（600mg/d），疗程24周可获得较高SVR。

　　丙肝肝硬化失代偿期患者

　　肝硬化失代偿期常伴门脉高压、脾大、腹水、上消化道出血等症状，肝脏损伤更为严重，相比于未治疗组，使用小分子化合物可有效清除丙肝病毒，改善肝脏功能，但长期影响还有待于随访观察。

　　1.基因1型和4型

　　推荐三种治疗方案：

　　（1）复方单片Harvoni联合利巴韦林（初始剂量600mg，耐受后增加剂量），疗程12周；SVR12及SVR24分别为87%和89%。疗程延至24周时不良事件的发生率是12周的两倍多（34%vs.15%）。失代偿期肝硬化患者尤其注意RBV的使用，因其是广谱长效的抗病毒药物，大剂量长期使用可引起白细胞减少、贫血、转氨酶及胆红素升高等一系列症状，所以伴贫血且对利巴韦林不耐受患者疗程延至24周。

　　（2）经sofobuvir治疗失败的患者，也选用复方单片Harvoni联合利巴韦林（初始剂量600mg/d，耐受后增加剂量），疗程24周，SVR4可达98%。

　　（3）研究显示基因1型失代偿期肝硬化患者服用sofosbuvir联合simeprevir，加用或者不加用利巴韦林，疗程12周时SVR为74%，基因1b型SVR为100%，同时基因4型患者也可获得较高的SVR率，其中simeprevir的副作用为高胆红素血症，研究显示该症状是可逆的。

　　2.基因2型和3型

　　推荐sofosbuvir联合利巴韦林（体重<75kg，1000mg；≥75kg，1200mg），疗程48周，SVR12达到91%。肝硬化失代偿期患者应考虑肌酐清除率和血红蛋白，适当减低利巴韦林剂量，避免治疗中断，影响临床疗效及相关耐药株的产生。

　　经PEG-IFN、RBV和HCV蛋白酶抑制剂治疗失败的肝硬化患者

　　1.基因1型

　　经PEG-IFN和RBV治疗失败的肝硬化患者（代偿期）推荐三种治疗方案：（1）复方单片Harvoni，疗程24周，经HCV蛋白酶抑制剂治疗失败患者也推荐该方案。（2）片剂组合ViekiraPak联合利巴韦林，基因1a型疗程24周，基因1b型疗程12周。（3）sofosbuvir联合simeprevir加用或不加用利巴韦林，疗程24周，SVR达96%。

　　2.基因2型

　　推荐sofosbuvir联合利巴韦林，疗程16周。同初治丙肝肝硬化患者，建议sofosbuvir联合daclatasvir，疗程24周，

　　3.基因4型

　　推荐复方单片Harvoni联合利巴韦林，疗程12周；对于不能耐受利巴韦林的初治患者疗程延至24周。

　　新型复方直接抗病毒药物

　　新的复方单片Zepatier（elbasvir50mg/d+grazoprevir100mg/d）在晚期肾病基因1、4型丙肝治疗中显示较好的疗效，经小分子化合物治疗失败的患者也疗效显著，治疗12周后SVR可达95%。另一种新的复方单片Epclusa（sofosbuvir+velpatasvir）对HCV基因型具有广谱性覆盖，是一种全基因型有效的蛋白酶抑制剂，肝硬化代偿期患者疗程12周的SVR率可达到80%~100%。肝硬化失代偿期患者建议Epclusa治疗24周，或联合利巴韦林治疗12周。同时，处于研究中Epclusa与全基因型蛋白酶抑制剂GS组成的三联复方药物显示可以使治疗周期缩至6周或8周。

　　小结

　　DAA治疗方案可获得更高的持续病毒学应答，同时缩短治疗时间，新的复方药物不仅具有全基因型抗病毒药物的优势，疗程也将相对缩短。丙肝肝硬化特殊人群肝脏损伤情况严重，患者应优先考虑治疗，可有效缓解病情进展，同时应规范治疗，防止相关耐药株的发生。