专家视点：酒精性肝病面临的挑战和今后的研究方向！

　　1流行病学概况

　　目前各种急、慢性肝病是严重威胁人们健康的主要原因之一，其中包括：乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性肝炎，以及酒精性肝病(ALD)，非酒精性脂肪性肝病，自身免疫性肝病等非感染性肝病。

　　近年来，由于乙型肝炎疫苗的普及、血制品的严格检验和抗病毒药物的应用，病毒性肝炎的发病率已经有显著的下降，然而包括ALD在内的非感染性肝病有明显上升的趋势。这类非感染性肝病在不久的将来将取代病毒性肝炎成为肝脏疾病的主要病因。

　　流行病学调查显示，20世纪80年代初至90年代初，中国北方嗜酒人群比例由0.21％上升至14.3％；而至21世纪初，中国南方和中西部饮酒人群比例上升至30.9％～43.4％，患ALD比例则约为4.3％～6.5％。目前ALD占同期肝病的比例逐年上升，至1996年已升至21．3％；而2003年的调查结果显示，近年酒精性肝硬化占肝硬化总人群的比例已高达24.1％。因此，ALD已成为一个不容忽视的公共健康问题。

　　2诊疗指南

　　中国、亚太、欧洲以及美国肝病年会分别在2010年、2012年、2012年以及2010年更新了ALD的诊疗指南。各地区指南分别就ALD的诊断标准、临床分型以及治疗做了全面的阐述，但并未涉及具体的发病机制和基于新发现的发病机制所进行的治疗新靶点的探索。本文就发病机制、治疗新靶点以及近期的研究热点进行述评。

　　3发病机制和新的治疗靶点

　　ALD的自然病程遵循脂肪肝一肝炎一肝硬化一肝癌的模式，由酒精性脂肪肝发展为肝纤维化的比例仅占10％一20％；而处于酒精性肝炎阶段的患者近50％发展为肝纤维化，进而发展成肝硬化和肝癌。这表明：肝脏炎症损害是ALD发生发展自然病程中至关重要的环节。

　　近年来，对于酒精性肝炎发病机制的研究包括多个方面，如：酒精中间代谢产物的肝毒性；酒精诱导肝细胞凋亡；酒精通过激活信号通路、补体等活化机体的固有免疫，最终造成肝损害；中性粒细胞的浸润对酒精性肝炎病程进展的影响。酒精活化获得性免疫后导致肝损害，以及酒精对肝再生的抑制作用等，基于以上发病机制的研究，治疗新靶点的研究逐步发展。

　　最有希望的白细胞介素22，因其在抗氧化、抗凋亡、抗脂肪变性、促细胞增殖、抗感染以及副作用轻微等多方面的优势，临床前研究已初具规模，正不断完善。另一研究热点为通过益生菌和TLR4拮抗剂调节肠道菌群和LPS通路。此外，CXC趋化因子拮抗剂等，都有可能成为新的治疗靶点。

　　4研究热点和方向

　　4．1中国人与西方人之间酒精代谢特点的差异中国人较之西方人，乙醇脱氢酶活性更高，但乙醛脱氢酶活性低，因此乙醛在体内存留时间较长、浓度较高。但目前中国人的酒精代谢过程特点方面的研究尚须发展和完善。

　　4．2中国人与西方人之间ALD疾病谱的差异由于中国人与西方人在酒精代谢过程、饮酒的方式、饮食习惯、非性别遗传因素等各方面的差别，ALD的疾病谱必然与西方人的统计数据不同，仍须进行大规模流行病学调查和研究。

　　4．3酒精与风险因素的相互作用与ALD发生相关的风险因素包括：肥胖、性别、饮酒方式、饮食因素、吸烟、非性别遗传因素、其他病毒感染等。目前已有肥胖、HBV、HCV、HIV与酒精相关性的初步研究，但对于饮酒方式、饮食因素等影响因素的研究尚需大规模临床研究数据。

　　4．4动物模型近期Gao-Binge模型(又称NIAAA模型)成为成功模仿人类慢性加急性饮酒方式和肝脏病变的动物模型。对小鼠慢性酒精喂养加急性酒精灌胃与患者多年慢性饮酒、近期大量饮酒的背景一致，且同样可以造成肝脏脂肪变性、损伤和炎症(中性粒细胞浸润)。这种新发现的动物模型将对ALD机制的研究和治疗靶点的开发有很大帮助。